副甲狀腺 (Parathyroid Gland)
我們來詳細介紹副甲狀腺 (Parathyroid Gland)。
副甲狀腺 (Parathyroid Gland) 詳解
1. 解剖與組織學 (Anatomy and Histology)
位置與數量： 通常有 四個 副甲狀腺，成對位於甲狀腺的後方或包埋於甲狀腺實質內。上方副甲狀腺 (Superior parathyroid glands)： 通常源自第四咽囊 (fourth pharyngeal pouch)，位置相對固定，多位於甲狀腺葉後上部，環甲關節 (cricothyroid joint) 附近，食道氣管溝 (tracheoesophageal groove) 內。下方副甲狀腺 (Inferior parathyroid glands)： 通常源自第三咽囊 (third pharyngeal pouch)，與胸腺一同發育，因此其位置變異較大。常見位置包括甲狀腺下極附近、胸腺舌 (thyrothymic ligament) 內，少數可位於胸腺內、縱膈腔，甚至心包膜。約有13%的人可能擁有超過四個副甲狀腺（多為5個），而少於四個的情況較罕見。異位副甲狀腺 (Ectopic parathyroid glands) 並不少見，尤其是在下方副甲狀腺。
大小與外觀： 每個腺體約 3-6 mm 長，2-4 mm 寬，0.5-2 mm 厚，重量約 20-50 mg (平均約40 mg)。 外觀呈卵圓形或扁平豆狀，顏色為黃棕色至紅棕色，質地柔軟，與周圍脂肪組織有時不易區分。
血液供應： 主要由 下甲狀腺動脈 (inferior thyroid artery) 的分支供應 (約80%的腺體)。少部分由上甲狀腺動脈 (superior thyroid artery) 或甲狀腺固有動脈 (thyroid ima artery，若存在) 供應。 靜脈回流通常匯入甲狀腺周圍的靜脈叢。
組織學： 副甲狀腺實質主要由兩種上皮細胞構成，散佈於富含血管的基質和脂肪細胞中： 主細胞 (Chief cells)： 數量最多，是合成、儲存和分泌副甲狀腺素 (Parathyroid Hormone, PTH) 的主要細胞。細胞較小，胞漿淡染或略嗜鹼性，含有分泌顆粒。根據其功能狀態，可分為靜止期和活躍期。嗜酸細胞 (Oxyphil cells)： 細胞較大，胞漿豐富且呈強嗜酸性，因富含大量粒線體所致。其確切功能尚不完全清楚，通常在青春期後出現，數量隨年齡增加而增多。一般認為其不分泌或僅分泌少量 PTH，但有研究指出其可能參與 PTH 的前體代謝或在某些病理狀態下分泌 PTH。
腺體內的脂肪細胞數量隨年齡增加，在成年人中可佔腺體體積的25-40%。
2. 副甲狀腺素 (Parathyroid Hormone, PTH) 的生理學
合成與分泌： 基因與前體： PTH 基因位於第11號染色體短臂 (11p15)。在主細胞的核糖體上首先合成PreproPTH (115個胺基酸)，其 N-端含有25個胺基酸的信號肽。信號肽引導多肽進入內質網，並在此被切除，形成ProPTH (90個胺基酸)。ProPTH 再被運送至高基氏體，其 N-端的6個胺基酸六肽被弗林蛋白酶 (furin) 切除，形成成熟的PTH (1-84) 。成熟的 PTH 被包裝入分泌顆粒中儲存，等待分泌。分泌調控 (最重要)： 血鈣濃度 (主要調控因子)： 低血鈣 是刺激 PTH 分泌的最強烈信號。高血鈣 則抑制 PTH 分泌。這種調控主要通過主細胞膜上的 鈣敏感受體 (Calcium-Sensing Receptor, CaSR) 實現。CaSR 是一種 G 蛋白偶聯受體 (GPCR)，屬於C家族。當血鈣濃度 下降 時，CaSR 活性降低，解除對腺苷酸環化酶的抑制，導致細胞內 cAMP 濃度相對升高，同時也減少了對 PTH 分泌的直接抑制，從而促進 PTH 分泌顆粒的胞吐作用。當血鈣濃度 升高 時，鈣離子與 CaSR 結合，活化 Gq/11 蛋白，進而活化磷脂酶C (PLC)，產生 IP₃ 和 DAG。IP₃ 促使細胞內鈣儲存釋放，細胞內鈣濃度升高；DAG 活化蛋白激酶C (PKC)。這些信號通路共同作用，抑制 PTH 的分泌和 PTH 基因的轉錄。
PTH 分泌與血鈣濃度之間呈反S型曲線關係，在生理鈣濃度範圍內，即使血鈣有微小變化，也能引起 PTH 分泌的顯著改變。
血磷濃度： 高血磷 (Hyperphosphatemia) 可刺激 PTH 的合成和分泌。其機制可能包括：1) 直接作用於副甲狀腺細胞；2) 間接通過降低血鈣濃度 (因磷酸鈣沉積)；3) 間接通過抑制腎臟 1α-羥化酶活性，減少活性維生素 D 的合成，從而解除維生素 D 對 PTH 的抑制。低血磷 (Hypophosphatemia) 對 PTH 分泌的影響較為複雜且不顯著。
活性維生素 D (1,25(OH)₂D₃, Calcitriol)： 活性維生素 D 通過與副甲狀腺細胞核內的維生素 D 受體 (VDR) 結合， 抑制 PTH 基因的轉錄，從而減少 PTH 的合成與分泌。這是一個重要的負回饋調節機制。此外，維生素 D 還能增加 CaSR 的表達，增強副甲狀腺對血鈣的敏感性。
鎂離子濃度： 鎂離子對 PTH 分泌的影響較為複雜。 嚴重低血鎂 (<0.8 mEq/L 或 <0.4 mmol/L) 會抑制 PTH 的分泌，並可能導致靶組織對 PTH 的反應不良（PTH 阻抗），造成功能性副甲狀腺功能低下和低血鈣。這是因為鎂是腺苷酸環化酶活化和 PTH 分泌過程所必需的輔因子。輕度至中度低血鎂 則可能像低血鈣一樣，刺激 PTH 分泌。
代謝： PTH (1-84) 是生物活性完整的形式，其 N-端胺基酸序列 (尤其是1-34位) 是與 PTH 受體結合並發揮生物學效應的關鍵區域。 PTH 在血液中的半衰期很短，約為2-4分鐘。 主要在 肝臟 (Kupffer cells) 和腎臟 (近曲小管細胞) 被蛋白酶裂解代謝。肝臟主要將 PTH (1-84) 裂解為 N-端片段 (如 PTH 1-34，仍具有部分生物活性但半衰期極短) 和無活性的 C-端及中間片段。 腎臟是清除 PTH (1-84) 及其片段的主要器官，尤其是 C-端片段。因此，在腎功能不全時，無活性的 C-端片段會大量蓄積，其半衰期可長達數小時甚至數日。
臨床上測量的 "intact PTH" (iPTH) 通常指 PTH (1-84)，採用雙抗體夾心法，能較好地反映副甲狀腺的實際分泌功能。第三代 PTH 檢測方法僅識別完整的 PTH (1-84)，排除了某些可能與受體結合但無活性的 N-端截短片段的干擾。
PTH 的作用器官與機制： PTH 主要通過與靶細胞膜上的 第1型 PTH/PTHrP 受體 (Type 1 PTH receptor, PTH1R) 結合發揮作用。PTH1R 是一種 G 蛋白偶聯受體，廣泛分佈於骨骼和腎臟，也能與副甲狀腺激素相關蛋白 (PTHrP) 結合。PTH1R 主要偶聯 Gs 和 Gq/11 蛋白： 活化 Gs -> 腺苷酸環化酶 (Adenylyl cyclase) -> cAMP 升高 -> 活化蛋白激酶A (PKA)。 活化 Gq/11 -> 磷脂酶C (PLC) -> IP₃/DAG 升高 -> 細胞內鈣濃度升高及活化蛋白激酶C (PKC)。
骨骼 (Bone)： 主要作用：促進骨骼再吸收 (bone resorption)，動員骨鈣入血。 PTH 直接作用於成骨細胞 (osteoblasts) 和骨髓基質細胞 ，使其：增加 RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand) 的表達和釋放。RANKL 是一種膜結合或可溶性細胞因子。減少 OPG (Osteoprotegerin) 的產生。OPG 是一種可溶性誘騙受體，能與 RANKL 結合，阻止 RANKL 與其在蝕骨細胞上的受體 RANK 結合。
RANKL 與蝕骨細胞前驅細胞 (osteoclast precursors) 和成熟蝕骨細胞 (osteoclasts) 表面的 RANK (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B) 結合，促進蝕骨細胞的分化、融合、活化和存活，從而增強蝕骨細胞的骨骼再吸收能力，將骨基質中的鈣和磷釋放到血液中。間歇性低劑量 PTH (如 Teriparatide [PTH 1-34] 治療)： 具有骨骼形成 (anabolic) 作用。其機制複雜，可能涉及促進成骨細胞分化、抑制其凋亡、改變局部生長因子表達（如 IGF-1 增加，Sclerostin 減少）等，最終導致骨形成大於骨吸收。這與持續性高濃度 PTH 主要促進骨吸收的作用形成對比。
腎臟 (Kidney)： 增加鈣的再吸收： 主要作用於遠曲小管 (distal convoluted tubule, DCT) 和連接小管 (connecting tubule)，通過增加頂端膜鈣通道 TRPV5 (Transient Receptor Potential Vanilloid 5) 的表達和活性，以及基底側膜 Na⁺/Ca²⁺ 交換器 (NCX1) 和血漿膜 Ca²⁺-ATPase (PMCA1b) 的活性，促進鈣離子從管腔液主動轉運至間質液，從而減少尿鈣排泄。減少磷的再吸收 (促進磷排泄，磷尿作用 phosphaturic effect)： 主要作用於近曲小管 (proximal convoluted tubule, PCT) 和遠曲小管，通過 PKA 和 PKC 通路，抑制頂端膜上的鈉-磷共同轉運蛋白 (NaPi-IIa 和 NaPi-IIc) 的表達和活性，使其內化和降解，從而減少磷的再吸收，增加尿磷排泄。這是 PTH 降低血磷的主要機制。刺激活性維生素 D 的合成： PTH 刺激近曲小管細胞粒線體內的1α-羥化酶 (CYP27B1) 的活性，促進 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D, Calcifediol) 轉化為具有強大生物活性的 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)₂D₃, Calcitriol)。同時，PTH 也抑制 24-羥化酶 (CYP24A1) 的活性，減少活性維生素 D 的降解。
腸道 (Intestine)： PTH 不直接 作用於腸道上皮細胞來調節鈣磷吸收。其對腸道鈣磷吸收的促進作用是 間接 的，主要通過上述機制刺激腎臟合成活性維生素 D (1,25(OH)₂D₃)。活性維生素 D 再作用於小腸絨毛細胞，增加鈣通道 (如 TRPV6)、鈣結合蛋白 (如 Calbindin-D9k) 和鈣泵 (PMCA1b) 的表達，從而顯著促進腸道對飲食中鈣和磷的吸收。
PTH 的整體生理效應： 升高血鈣濃度 (Hypercalcemic effect) 降低血磷濃度 (Hypophosphatemic effect) 增加活性維生素 D 的合成，間接促進腸道鈣磷吸收。
3. 鈣敏感受體 (Calcium-Sensing Receptor, CaSR)
副甲狀腺： 如前述，感應血鈣濃度，負向調控 PTH 分泌。CaSR 基因突變可導致家族性低尿鈣性高血鈣症 (FHH) 或常染色體顯性遺傳性低血鈣症。腎臟： 在近曲小管、髓袢升支粗段 (TAL)、遠曲小管和集合管均有表達。 高血鈣活化腎小管的 CaSR，會： 抑制 TAL 中 NKCC2 的活性，減少 NaCl 再吸收，進而減少鈣的被動再吸收（管腔正電位降低）。 抑制遠曲小管對鈣的主動再吸收。 抑制抗利尿激素 (ADH) 作用，導致水利尿，間接促進尿鈣排泄。
總體效應是促進尿鈣排泄，防止高血鈣進一步惡化。
甲狀腺C細胞： 高血鈣活化 CaSR，刺激抑鈣素 (Calcitonin) 分泌。抑鈣素可抑制蝕骨細胞活性，輕微降低血鈣。骨骼： 成骨細胞和蝕骨細胞均表達 CaSR，參與局部骨代謝調節。腸道： 可能參與調節腸道鈣吸收和液體分泌。
4. 與維生素 D 的交互作用 (PTH-Vitamin D Axis)
PTH 對維生素 D 的影響： PTH 是刺激腎臟 1α-羥化酶活性，促進活性維生素 D (1,25(OH)₂D₃) 合成的最主要激素。維生素 D 對 PTH 的影響： 活性維生素 D 通過 VDR 負回饋抑制 PTH 基因的轉錄和 PTH 的分泌，並增加副甲狀腺 CaSR 的表達。協同作用： 在維持血鈣方面：PTH 快速動員骨鈣和增加腎臟鈣重吸收；活性維生素 D 長期促進腸道鈣吸收。 在骨骼健康方面：兩者共同調節骨轉換，維持骨骼結構和強度。
拮抗作用： 在腎臟磷排泄方面：PTH 促進磷排泄，而維生素 D 促進腸道和腎臟對磷的吸收。最終血磷水平取決於兩者的綜合效應以及飲食磷攝入量。
5. 簡述與副甲狀腺相關的臨床疾病
副甲狀腺功能亢進 (Hyperparathyroidism)： PTH 分泌過多。原發性 (Primary Hyperparathyroidism, PHPT)： 最常見。病因多為單個副甲狀腺腺瘤 (adenoma, ~80-85%)、多個腺體增生 (hyperplasia, ~10-15%)，罕見為副甲狀腺癌 (<1%)。特點是 PTH 自主性分泌過多，導致高血鈣、低血磷（或正常偏低）、高尿鈣、高尿磷。續發性 (Secondary Hyperparathyroidism)： 是對慢性低血鈣或其他非副甲狀腺因素的代償性反應。常見於：慢性腎臟病 (CKD)： 腎功能下降導致磷排泄障礙（高血磷）、活性維生素 D 合成不足（低血鈣），以及 FGF-23 水平升高（抑制維生素 D 活化），共同刺激 PTH 分泌。血鈣通常偏低或正常。
試題：D113-9-5維生素 D 缺乏/不足： 腸道鈣吸收減少導致低血鈣，刺激 PTH 分泌。吸收不良綜合症： 影響鈣和維生素 D 吸收。
三發性 (Tertiary Hyperparathyroidism)： 通常發生在長期、嚴重的續發性副甲狀腺功能亢進的患者（尤其是長期透析的 CKD 患者）。副甲狀腺長期受到刺激後，轉變為自主性、不受調控地過度分泌 PTH，即使在校正了原發因素（如腎移植後）或血鈣水平恢復正常甚至升高後，PTH 仍然持續顯著升高，導致高血鈣。
副甲狀腺功能低下 (Hypoparathyroidism)： PTH 分泌不足或缺乏，或靶組織對 PTH 反應缺陷。PTH 缺乏或不足： 手術相關 (最常見)： 頸部手術（如甲狀腺全切除術、副甲狀腺切除術、頸部根治術）時副甲狀腺意外受損、血供被破壞或被切除。自體免疫性： 自身抗體攻擊副甲狀腺細胞。可為獨立疾病或多內分泌腺體自體免疫綜合症的一部分。遺傳性： 如 DiGeorge 症候群 (第三、四咽囊發育不全)、CaSR 活化型突變 (導致常染色體顯性遺傳性低血鈣症，PTH 被過度抑制)。浸潤性疾病： 如轉移癌、肉芽腫性疾病 (罕見)。放射線損傷。 嚴重低鎂血症。
特點是低血鈣、高血磷、尿鈣減少、PTH 水平低下。
偽性副甲狀腺功能低下 (Pseudohypoparathyroidism, PHP)： 一組罕見的異質性遺傳性疾病，特點是靶組織（主要是腎臟和骨骼）對 PTH 的反應缺陷（PTH 阻抗）。儘管 PTH 水平正常或升高，但仍表現為低血鈣、高血磷。 主要由於 GNAS 基因（編碼 Gsα 蛋白）的雜合失活性突變或印記缺陷引起。 PHP Ia 型常伴有特徵性體態異常，稱為 Albright遺傳性骨失養症 (Albright's hereditary osteodystrophy, AHO) ，包括身材矮小、圓臉、短頸、第四和/或第五掌骨/跖骨縮短、皮下鈣化等。
副甲狀腺癌 (Parathyroid Carcinoma)： 罕見 (<1% 的原發性副甲狀腺功能亢進病例)，但具有侵襲性。 臨床特點通常包括非常高的血清鈣水平 (常 >14 mg/dL)、極高的 PTH 水平、可觸及的頸部腫塊、以及更顯著的骨骼和腎臟併發症。診斷依賴手術病理。
6. 診斷評估概要
血清 PTH (iPTH)： 評估副甲狀腺分泌功能。血清總鈣和游離鈣 (ionized calcium)： 游離鈣是生理活性形式，更準確。需根據白蛋白水平校正總鈣。血清磷。 血清鎂。 血清 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D)： 評估維生素 D 儲備狀態。血清 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)₂D₃)： 評估活性維生素 D 水平，在特定情況下（如懷疑 1α-羥化酶缺陷或肉芽腫性疾病）檢測。腎功能指標： 如肌酐酸 (Creatinine)、eGFR。24小時尿液生化： 尿鈣、尿磷、尿肌酐酸，用於評估鈣磷排泄情況和鑑別診斷。骨轉換指標 (Bone turnover markers)： 如血清鹼性磷酸酶 (ALP，尤其是骨特異性ALP)、CTX、P1NP，在評估骨病變嚴重程度時有參考價值。
頸部超音波 (Ultrasound)： 無創、便捷，對位於甲狀腺周圍或淺表的腺瘤敏感性較高。核醫掃描： Tc-99m Sestamibi scan (MIBI scan)： Sestamibi 會被甲狀腺和功能亢進的副甲狀腺組織攝取，但副甲狀腺清除較慢，通過早期和延遲相顯像可定位。可結合 SPECT/CT 提高定位準確性。
四維 CT (4D-CT)： 結合了多期相增強掃描，對腺瘤的血供特點進行動態評估，定位準確性高，尤其適用於 MIBI 陰性或異位腺體。MRI： 在特定情況下使用。
Comments
Post a Comment