疫苗誘導之免疫性血栓性血小板低下症 (Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia, VITT)

疫苗誘導之免疫性血栓性血小板低下症 (Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia, VITT)是一個在 COVID-19 疫苗接種後被發現的罕見但嚴重的症候群。

Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT)

1. 定義與命名

VITT 是一種在接種特定 COVID-19 疫苗（主要是腺病毒載體疫苗）後約 5 至 30 天內發生的，以血栓形成 (thrombosis) 和 血小板低下 (thrombocytopenia) 為主要特徵的免疫介導疾病。

它也被稱為 血栓併血小板低下症候群 (Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome, TTS)。TTS 是一個更廣泛的描述性術語，而 VITT 更強調其特定的免疫病理機制，即存在針對血小板第四因子 (Platelet Factor 4, PF4) 的致病性抗體。在臨床實踐和文獻中，這兩個術語常被交替使用，但 VITT 更能精準描述其病因。

2. 背景與相關疫苗

VITT 最初於 2021 年初在歐洲被報導，主要與接種 ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca, AZ) 疫苗和 Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen) 疫苗相關。這兩種疫苗均使用腺病毒載體技術。mRNA 疫苗（如 Pfizer-BioNTech, Moderna）引起 VITT 的風險極低，幾乎可以忽略不計。

3. 流行病學

VITT 是一種罕見的不良反應。

  • 發生率： 根據不同國家和年齡層的數據，接種腺病毒載體疫苗後 VITT 的發生率估計約為每十萬至百萬劑疫苗中有數例至數十例不等。年輕族群（通常 < 50-60歲）的發生率相對較高。

  • 性別： 部分早期報告顯示女性比例稍高，但後續數據顯示性別差異不大或無顯著差異。

  • 台灣數據： 台灣主要接種的腺病毒載體疫苗為 AZ 疫苗。根據台灣衛生福利部疾病管制署的監測資料，台灣亦有極少數疑似 VITT/TTS 的通報案例，但整體發生率極低。

4. 病理生理機轉

VITT 的核心病理機制與肝素誘導之血小板低下症 (Heparin-Induced Thrombocytopenia, HIT) 非常相似，但 VITT 的發生與肝素暴露無關。

  • 4.1. 與PF4抗體的關聯：

    • 疫苗的某些成分（推測可能與腺病毒載體或其製程相關的游離DNA等）可能與血小板釋放的 PF4 形成複合物。

    • 此複合物誘導身體產生 IgG 抗體 (anti-PF4/polyanion antibodies)。

    • 這些 IgG 抗體能結合到血小板表面的 FcγRIIa 受體，導致血小板被強力活化。

  • 4.2. 血小板活化與消耗：

    • 活化的血小板會聚集、釋放促凝物質，進而導致廣泛性血栓形成。

    • 同時，大量活化的血小板在形成血栓的過程中被消耗，或被網狀內皮系統清除，導致血小板低下。

  • 4.3. 與HIT的相似性與差異：

    • 相似處： 兩者均由針對 PF4 的 IgG 抗體介導，導致血小板活化、血栓形成和血小板低下。實驗室檢測 PF4 抗體的方法也相似。

    • 差異處：

      • 誘因： HIT 由肝素暴露誘發；VITT 由特定疫苗誘發，與肝素無關。

      • 抗體結合位點： VITT 的抗體似乎能更有效地在無肝素情況下結合 PF4 並活化血小板。

      • 血栓部位： VITT 更常發生在不尋常部位的靜脈血栓，如腦靜脈竇血栓 (Cerebral Venous Sinus Thrombosis, CVST) 和內臟靜脈血栓 (Splanchnic Vein Thrombosis)，儘管深層靜脈血栓 (DVT) 和肺栓塞 (PE) 也可能發生。動脈血栓相對少見但也可發生。

5. 臨床表現

  • 5.1. 發病時間： 通常在接種相關疫苗後 5 至 30 天（高峰期約 7-14 天）出現症狀。若在接種後 48 小時內或超過 42 天後出現，則較不可能是 VITT。

  • 5.2. 常見症狀 (取決於血栓部位)：

    • 嚴重且持續的頭痛： 尤其是伴有視力模糊、噁心嘔吐、癲癇發作或神經學缺損時，需高度懷疑 CVST。

    • 腹痛： 嚴重且持續的腹痛，可能伴有噁心、嘔吐、腹瀉或便血，需懷疑內臟靜脈血栓。

    • 胸痛、呼吸困難： 需懷疑肺栓塞或心肌梗塞。

    • 肢體腫脹、疼痛： 需懷疑深層靜脈血栓。

    • 皮膚瘀斑、出血點 (petechiae)： 與血小板低下相關，但並非所有患者都有明顯出血。

  • 5.3. 血栓部位特點：

    • 腦靜脈竇血栓 (CVST)

    • 內臟靜脈血栓 (Splanchnic vein thrombosis) (如門靜脈、腸繫膜靜脈、肝靜脈 [Budd-Chiari syndrome])

    • 深層靜脈血栓 (DVT) 和肺栓塞 (PE)

    • 少數情況下可見動脈血栓 (如腦中風、心肌梗塞、肢體動脈栓塞)

    • 部分患者可能同時在多個部位發生血栓。

6. 實驗室檢查

  • 全血球計數 (CBC)：

    • 血小板低下 (Thrombocytopenia)： 通常 < 150,000/μL，嚴重者可 < 30,000/μL。

  • 凝血功能檢查：

    • D-dimer： 顯著升高 (通常 > 4-5 倍正常上限，甚至數十倍)，是 VITT 的一個重要指標，反映體內有活躍的血栓形成與纖維蛋白溶解。

    • Fibrinogen：可能正常或降低 (尤其在類似瀰漫性血管內凝血 DIC 的情況下)。

    • PT, aPTT：通常正常或輕微延長。

  • PF4 抗體檢測：

    • Anti-PF4/heparin ELISA (或稱 HIT ELISA)： 陽性是診斷 VITT 的關鍵。檢測的是針對 PF4/polyanion 複合物的 IgG 抗體。

    • 功能性檢測 (Functional assays)： 如血清素釋放試驗 (Serotonin Release Assay, SRA) 或血小板活化試驗 (Platelet Aggregation Assay, PAA)，可確認抗體的血小板活化能力，但這些檢測較複雜，並非所有實驗室都能提供，臨床上不一定常規執行。

7. 診斷與診斷標準

臨床上若遇到在接種腺病毒載體疫苗後 5-30 天內出現血栓事件，並伴有血小板低下，即應高度懷疑 VITT。

  • 7.1. 臨床懷疑時機：

    • 接種相關疫苗後 5-30 天。

    • 出現任何提示血栓的症狀（如上述臨床表現）。

    • 實驗室檢查發現血小板低下。

  • 7.2. 參考診斷標準 (例如國際血栓與止血學會 ISTH 的暫行指引)：

    1. 接種 COVID-19 疫苗後 5-30 天 (有些指引放寬至42天)。

    2. 任何部位的靜脈或動脈血栓。

    3. 血小板低下 (通常 < 150 x 10^9/L)。

    4. D-dimer 顯著升高 (通常 > 4 倍正常上限)。

    5. 檢測到針對 PF4 的抗體 (anti-PF4 ELISA 陽性)。

    6. 排除其他血栓或血小板低下的原因。

    Brighton Collaboration 也提出了病例定義，分為不同確定性級別。

8. 鑑別診斷

需與以下疾病進行鑑別：

  • 典型的靜脈血栓栓塞 (VTE) (無血小板低下)

  • 免疫性血小板低下症 (Immune Thrombocytopenic Purpura, ITP) (通常無血栓，D-dimer 不會顯著升高)

  • 血栓性血小板低下性紫斑症 (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP) (通常有微血管病性溶血性貧血，ADAMTS13 活性低下)

  • 瀰漫性血管內凝血 (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) (通常有明確誘因如敗血症、嚴重創傷，凝血因子消耗更全面)

  • 抗磷脂症候群 (Antiphospholipid Syndrome, APS)

  • 典型的肝素誘導之血小板低下症 (HIT) (有肝素暴露史)

  • 其他原因導致的血小板低下合併血栓

9. 治療原則

VITT 是一種緊急情況，需要立即診斷和治療。治療目標是抑制血小板活化、阻止血栓擴大、並補充免疫球蛋白。

  • 9.1. 禁忌事項：

    • 絕對避免使用肝素 (Heparin) 和低分子量肝素 (LMWH)： 因其病理機制與 HIT 相似，使用肝素可能加重病情。

    • 避免輸注血小板： 除非有危及生命的活動性出血，否則輸注血小板可能提供更多 PF4，理論上可能加劇血栓形成。若必須輸注，應在 IVIG 等免疫調節治療開始後再考慮。

  • 9.2. 抗凝治療：

    • 首選非肝素類抗凝劑 (Non-heparin anticoagulants)：

      • 直接口服抗凝劑 (DOACs)： 如 Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban, Dabigatran。通常使用治療劑量。

      • Fondaparinux (方達肝素)： 一種間接 Xa 因子抑制劑，結構上與肝素不同，被認為在 VITT 中是安全的。

      • 直接凝血酶抑制劑 (Direct thrombin inhibitors)： 如 Argatroban, Bivalirudin (通常用於無法口服或腎功能不全的患者)。

    • 抗凝治療的持續時間通常至少 3-6 個月，需根據血栓緩解情況、血小板計數和 PF4 抗體轉陰情況決定。

  • 9.3. 免疫調節治療：

    • 靜脈注射免疫球蛋白 (Intravenous Immunoglobulin, IVIG)：

      • 劑量：通常 1 g/kg/天，連續 2 天；或 0.4 g/kg/天，連續 5 天。

      • 機制：高劑量 IVIG 可競爭性阻斷血小板 FcγRIIa 受體，減少 VITT 抗體介導的血小板活化。

      • 應儘早給予。

    • 類固醇 (Corticosteroids)： 如 Prednisolone 1-2 mg/kg/天 或 Dexamethasone。其作用是抑制抗體產生和免疫反應，但其在 VITT 中的確切角色和效益仍在研究中，通常作為輔助治療，尤其在 IVIG 效果不佳或血小板持續低下時。

  • 9.4. 其他治療：

    • 血漿置換 (Plasma Exchange, PLEX)： 對於病情嚴重、對 IVIG 反應不佳的患者，可考慮使用血漿置換以移除致病的 PF4 抗體。

    • 支持治療： 針對特定血栓併發症的處理，如神經外科介入 (CVST 伴顱內出血或腦水腫)、血栓溶解或取栓術 (在特定情況下，但需謹慎評估出血風險)。

10. 預後

VITT 是一種嚴重疾病，若未及時診斷和適當治療，死亡率和致殘率較高。早期報告的死亡率可達 20-50%。隨著對疾病認識的提高和治療方案的改進（尤其是早期使用 IVIG 和非肝素抗凝劑），預後已有所改善。常見的長期併發症與血栓部位相關，如 CVST 後的神經學後遺症。

11. 台灣相關資訊

  • 台灣衛生福利部疾病管制署 (CDC) 對於 COVID-19 疫苗接種後的不良事件有持續監測，包括 TTS/VITT。

  • 台灣感染症醫學會、台灣血栓暨止血學會等相關醫學會也曾針對 VITT/TTS 提供臨床醫師相關的診斷與處置建議或轉載國際指引。

  • 臨床醫師若遇到疑似案例，應依循最新的指引並通報主管機關。由於案例罕見，多數學會建議參考國際大型指引（如ISTH, ASH）進行處置。

12. 總結與重要提醒

  • VITT 是一種罕見但嚴重的與腺病毒載體 COVID-19 疫苗相關的免疫性血栓性血小板低下症。

  • 其病理機制類似 HIT，涉及針對 PF4 的 IgG 抗體導致血小板活化和消耗。

  • 臨床特徵為疫苗接種後 5-30 天出現血栓（常在不尋常部位如腦靜脈竇、內臟靜脈）合併血小板低下，D-dimer 顯著升高。

  • 診斷依賴臨床表現、實驗室檢查（血小板、D-dimer）及 PF4 抗體檢測。

  • 治療關鍵：立即停用/避免肝素，給予非肝素抗凝劑和 IVIG。

  • 早期識別和恰當治療對改善預後至關重要。

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