Toxic Epidermal Necrolysis (TEN，毒性表皮溶解症)
Toxic Epidermal Necrolysis (TEN，毒性表皮溶解症)是一種罕見但極其嚴重的藥物不良反應，也可能由其他因素引發，以廣泛的表皮壞死和黏膜侵犯為特徵，具有高死亡率。
Toxic Epidermal Necrolysis (TEN)
1. 定義與分類
定義： TEN 是一種嚴重的皮膚不良反應 (Severe Cutaneous Adverse Reaction, SCAR)，特徵為快速進展的表皮細胞凋亡，導致大面積的表皮剝脫，如同燙傷。與 Stevens-Johnson Syndrome (SJS) 的關係： SJS 和 TEN 被視為同一疾病譜的不同嚴重程度表現，主要根據體表皮損面積 (Body Surface Area, BSA) 的剝脫程度進行區分：SJS： 表皮剝脫面積 < 10% BSA。SJS/TEN overlap syndrome： 表皮剝脫面積介於 10-30% BSA。TEN： 表皮剝脫面積 > 30% BSA。即使是 <10% BSA 的 SJS，若出現廣泛融合的紫紅色斑塊或水泡，也應視為嚴重。
2. 流行病學
發生率： TEN 是一種罕見疾病，年發生率約為每百萬人 0.4 至 1.9 例。SJS 的發生率稍高。年齡與性別： 可發生於任何年齡，但老年人風險較高且預後較差。女性略多於男性。危險因子： 特定藥物暴露 (見下文)。 特定 HLA 基因型 (如 HLA-B*1502, HLA-B*5801)。 HIV 感染者 (發生率顯著增高，約為一般人群的100倍)。 惡性腫瘤 (尤其是血液惡性腫瘤)。 自體免疫疾病 (如全身性紅斑狼瘡)。
台灣數據： 台灣的發生率與國際相近，但特定藥物與 HLA 基因型的關聯性在台灣及亞洲族群中尤為重要。
3. 病因 (Etiology)
藥物 (Drugs)： 是最常見的誘因 (約80-95%的TEN病例)。高風險藥物： Allopurinol： 治療痛風藥物。抗癲癇藥物： Carbamazepine, Lamotrigine, Phenytoin, Phenobarbital。磺胺類藥物 (Sulfonamides)： 包括抗生素 (如 Sulfamethoxazole) 和其他含磺胺結構藥物。非類固醇消炎止痛藥 (NSAIDs)： 特別是 Oxicam 衍生物 (如 Piroxicam, Meloxicam)。抗生素： Aminopenicillins, Cephalosporins, Quinolones。Nevirapine： 一種抗反轉錄病毒藥物。
藥物暴露通常發生在症狀出現前 1 至 3 週 (最長可達 8 週)。
感染 (Infections)： 較常與 SJS 相關，但 TEN 也可能。Mycoplasma pneumoniae 是兒童 SJS 的重要誘因。病毒感染 (如 Herpes simplex virus, Cytomegalovirus)。
疫苗 (Vaccines)： 非常罕見。特發性 (Idiopathic)： 少數病例找不到明確原因。遺傳易感性 (Genetic Predisposition)： HLA-B*1502： 在亞洲族群 (包括台灣漢人) 中，與 Carbamazepine 引起的 SJS/TEN 有強烈關聯。台灣健保署已建議在使用 Carbamazepine 前對特定族群進行此基因檢測。HLA-B*5801： 與 Allopurinol 引起的 SJS/TEN 在多個族群 (包括台灣漢人) 中有強烈關聯。台灣亦建議考慮篩檢。其他 HLA 型別也陸續被發現與特定藥物引起的 SJS/TEN 相關。
4. 病理生理學 (Pathophysiology)
藥物抗原呈現： 藥物或其代謝物可能作為半抗原 (hapten) 與體內蛋白結合形成新抗原，或直接以藥理學方式與免疫受體 (pharmacological interaction, p-i concept) 相互作用，刺激 T 細胞。細胞毒性 T 細胞 (CTLs) 活化： CD8+ T 細胞被活化後，釋放多種細胞毒性介質。關鍵介質： Fas Ligand (FasL)： 活化的 T 細胞表達 FasL，與角質細胞表面的 Fas 受體結合，啟動細胞凋亡。Granulysin： 一種由 CTLs 和 NK 細胞釋放的細胞溶解蛋白，被認為是 SJS/TEN 中角質細胞死亡的主要執行者。血清中 Granulysin 濃度與疾病嚴重度相關。Perforin/Granzyme B： 另一條導致細胞凋亡的路徑。細胞激素 (Cytokines)： 如 TNF-α, IL-6, IFN-γ 等也參與發炎反應和細胞凋亡。
5. 臨床表現 (Clinical Manifestations)
前驅症狀 (Prodrome)： 通常在皮疹出現前 1-3 天，表現為：發燒 (常 > 39°C) 類流感症狀：頭痛、喉嚨痛、咳嗽、鼻炎、肌肉痠痛、倦怠。 皮膚觸痛或燒灼感。
皮膚病灶 (Cutaneous lesions)： 初期： 突然出現對稱分佈的紅斑 (erythematous macules)，常帶有暗紫色或紫癜樣中心 (dusky red or purpuric macules, targetoid lesions may be atypical or absent)。病灶迅速融合擴大。進展： 數小時至數日內，紅斑上出現鬆弛性水泡 (flaccid bullae)，表皮極易剝脫，形成大片糜爛面，類似二度燙傷。Nikolsky sign 陽性： 輕推看似正常的皮膚，即可引起表皮滑脫。疼痛： 皮膚病灶極度疼痛。分佈： 通常始於臉部和軀幹，然後擴散至四肢，手掌和腳掌也可能受累。頭皮、指甲床也可能受影響。
黏膜侵犯 (Mucosal involvement)： 幾乎所有 (>90%) TEN 病例都有黏膜侵犯，常在皮疹出現前或同時發生，且通常非常嚴重。 口腔黏膜 (Oral mucosa)： 疼痛性糜爛、出血性結痂、偽膜形成，導致吞嚥困難、進食困難。眼部黏膜 (Ocular mucosa)： 結膜炎 (conjunctivitis)、角膜糜爛、偽膜形成、瞼球沾黏 (symblepharon)、乾眼症。嚴重者可導致角膜潰瘍、穿孔、失明。生殖泌尿道黏膜 (Genitourinary mucosa)： 尿道炎、陰道炎、龜頭炎，導致排尿困難、疼痛。呼吸道黏膜 (Respiratory mucosa)： 氣管、支氣管上皮剝脫，可引起咳嗽、呼吸困難、甚至急性呼吸窘迫症候群 (ARDS)。消化道黏膜 (Gastrointestinal mucosa)： 食道、腸道黏膜受損，可引起腹瀉、出血。
全身性症狀 (Systemic symptoms)： 持續高燒。 脫水和電解質失衡 (因皮膚屏障喪失和進食困難)。 白血球計數異常：早期可能白血球低下 (leukopenia)，尤其是嗜中性球低下 (neutropenia)，是不良預後指標。之後可能反應性白血球增高。 貧血。 肝功能異常 (transaminitis)。 腎功能不全。 高血糖。 低蛋白血症。
6. 診斷 (Diagnosis)
臨床診斷： 主要依據典型的病史 (藥物暴露史)、快速進展的皮膚剝脫和黏膜侵犯。皮膚切片 (Skin biopsy)： 目的： 確認診斷，並與其他水泡性疾病鑑別。時機： 應儘早進行，取新鮮水泡邊緣的皮膚。組織學特徵： 全層表皮壞死 (Full-thickness epidermal necrosis) / 角質細胞凋亡 (Apoptosis of keratinocytes)。 表皮下水泡 (Subepidermal blister formation) / 表皮與真皮分離 (Dermoepidermal separation)。 真皮層發炎細胞浸潤稀少 (Paucity of inflammatory cells in the dermis) 或僅有少量淋巴細胞和組織細胞浸潤。
免疫螢光染色 (Immunofluorescence)： 通常直接免疫螢光 (DIF) 為陰性，有助於排除自體免疫水泡病。冷凍切片 (Frozen section)： 可快速評估表皮壞死的層次，有助於與葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群 (SSSS) 鑑別 (SSSS 的表皮分離在顆粒層內)。
實驗室檢查： 全血球計數 (CBC) 及分類 (DC)。 腎功能 (BUN, Creatinine)、電解質。 肝功能 (AST, ALT, Bilirubin, Albumin)。 血糖。 C-反應蛋白 (CRP)、紅血球沉降速率 (ESR)。 血液培養 (若懷疑敗血症)。 胸部X光 (評估肺部侵犯)。
SCORTEN score： 一個預後評估工具，在入院第1天和第3天評估，分數越高，死亡風險越高。包含7個獨立危險因子 (各1分)：年齡 > 40歲 伴隨惡性腫瘤 心率 > 120 次/分鐘 初始表皮剝脫面積 > 10% BSA 血清尿素氮 (BUN) > 28 mg/dL (或 > 10 mmol/L) 血清葡萄糖 > 252 mg/dL (或 > 14 mmol/L) 血清碳酸氫鹽 (Bicarbonate) < 20 mmol/L
7. 鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
Stevens-Johnson Syndrome (SJS)： 疾病譜的一部分，BSA < 10%。Erythema Multiforme Major (EM major)： 通常由感染 (如HSV) 引起，典型靶狀病灶，黏膜侵犯較SJS/TEN輕。Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS)： 多見於嬰幼兒，由葡萄球菌外毒素引起，表皮分離層次較淺 (顆粒層內)，黏膜通常不受侵犯，Nikolsky sign 陽性，但皮膚切片可區分。Generalized Bullous Fixed Drug Eruption (GBFDE)： 復發性，病灶常在先前發作部位，癒後留有色素沉著。Acute Generalized Exanthematous Pustulosis (AGEP)： 以廣泛性無菌性小膿疱為特徵，發燒，通常藥物引起，病程較自限。Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) / Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS)： 潛伏期較長 (2-8週)，特徵為廣泛皮疹 (常為搔癢性斑丘疹或紅皮症)、發燒、淋巴結腫大、嗜酸性球增多、非典型淋巴細胞及多重內臟器官侵犯 (肝、腎、肺等)。皮膚剝脫不如TEN廣泛。Toxic Shock Syndrome (TSS)： 急性發燒、低血壓、紅皮症樣皮疹 (之後可能脫屑)，多器官功能障礙，與葡萄球菌或鏈球菌毒素相關。Graft-versus-Host Disease (GVHD)： 急性移植物抗宿主病可出現類似TEN的皮膚表現，發生於異體移植後。Autoimmune bullous diseases： 如尋常型天疱瘡 (Pemphigus vulgaris)、類天疱瘡 (Bullous pemphigoid)，病程通常較慢性，皮膚切片和免疫螢光可鑑別。線性 IgA 水疱性皮膚病 (Linear IgA bullous dermatosis, LABD)： 也可能由藥物引發。
8. 治療 (Management)
1. 立即停藥 (Drug withdrawal)： 一旦懷疑 SJS/TEN，應立即停用所有非必需藥物，特別是近期 (4-8週內) 開始使用的新藥。
2. 支持性照護 (Supportive care)： 體液與電解質管理： 經由皮膚流失大量水分和電解質，需積極靜脈輸液補充，監測尿量和中心靜脈壓。營養支持： 因口腔黏膜疼痛和高代謝狀態，常需鼻胃管灌食或全靜脈營養 (TPN)。傷口照護： 保持無菌環境，預防感染。 使用非沾黏性敷料 (如 silicone-coated dressings, petrolatum-impregnated gauze)。 避免不必要的清創，讓壞死表皮自然分離或輕柔移除已分離的表皮。 定期更換敷料。 可使用溫和的抗菌溶液 (如 chlorhexidine) 清潔。
疼痛控制： 非常重要，常需嗎啡類止痛劑。體溫調節： 維持溫暖環境 (室溫約 30-32°C)，避免失溫。感染防治： 嚴密監測感染跡象 (發燒、白血球變化、傷口分泌物)。 定期進行皮膚、血液、尿液等培養。 不建議常規預防性使用全身性抗生素 ，因可能篩選出抗藥性菌株。僅在有明確感染證據時，根據藥敏試驗結果使用。
眼部照護： 立即眼科會診。 頻繁使用不含防腐劑的人工淚液和潤滑藥膏。 清除眼部分泌物和偽膜。 考慮使用局部抗生素和類固醇眼藥水/藥膏。 嚴重者可能需要羊膜移植 (amniotic membrane transplantation) 以預防沾黏和角膜損傷。
口腔照護： 使用溫和漱口水 (如 chlorhexidine)，局部止痛劑。呼吸道支持： 若有呼吸道黏膜侵犯或呼吸衰竭，可能需要氣管插管和呼吸器支持。血栓預防： 對於臥床病人，應考慮使用低分子量肝素 (LMWH) 預防深層靜脈血栓。
3. 全身性免疫調節治療 (Systemic immunomodulatory therapies)： 目前尚無一致共識，各種治療的證據等級不一，需個案評估。 全身性類固醇 (Systemic corticosteroids)： 爭議性大。 早期、短期高劑量使用 (如 Prednisolone 1-2 mg/kg/day for 3-5 days) 可能有助於抑制早期發炎反應，但長期或晚期使用可能增加感染風險和延遲傷口癒合，並未證實能降低死亡率。目前多數指引不建議常規使用，或僅在特定情況下謹慎使用。
靜脈注射免疫球蛋白 (Intravenous Immunoglobulin, IVIG)： 理論基礎：含有抗 Fas 抗體，可阻斷 Fas-FasL 介導的角質細胞凋亡。 臨床研究結果不一，部分觀察性研究顯示可能有效，但缺乏大型隨機對照試驗證實。 若使用，建議高劑量 (總劑量 2-3 g/kg，分 3-5 天給予)，且越早使用效果可能越好。 在台灣，部分醫療中心會考慮使用。
Cyclosporine A (CsA)： 一種鈣調磷酸酶抑制劑，可抑制 T 細胞活化和細胞激素產生。 一些觀察性研究和小型試驗顯示，早期使用 CsA (3-5 mg/kg/day) 可能降低 SJS/TEN 的死亡率並加速皮膚再上皮化。 相較於類固醇，感染風險可能較低。 需監測腎功能和血壓。
TNF-α 抑制劑 (TNF-alpha inhibitors)： 如 Etanercept, Infliximab。TNF-α 在 SJS/TEN 的發病機制中扮演一定角色。 早期小型研究顯示可能有益，但證據仍有限，非標準治療。
其他治療： N-acetylcysteine (NAC)： 抗氧化劑，理論上可補充穀胱甘肽，減少氧化損傷。證據不足。血漿置換 (Plasmapheresis)： 理論上可移除致病藥物、抗體或細胞激素。證據有限，多用於難治性病例。Thalidomide： 曾被嘗試，但一項隨機試驗顯示增加死亡率，已禁用 。
9. 併發症 (Complications)
急性期： 敗血症 (Sepsis)： 最常見的死因，致病菌常為金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌。多重器官功能障礙症候群 (MODS)： 肝、腎、肺等。急性呼吸窘迫症候群 (ARDS)。 消化道出血。 血栓栓塞事件。 體溫失調。
慢性期 (後遺症, Sequelae)： 發生率高，影響生活品質。皮膚： 色素沉著異常 (hyperpigmentation or hypopigmentation)。 疤痕形成 (scarring)，可能導致關節攣縮。 指甲異常 (nail dystrophy) 或脫落。 皮膚乾燥、搔癢。 粟丘疹 (milia)。
眼部： 最常見且最嚴重的後遺症。嚴重乾眼症 (severe dry eye syndrome)。 瞼球沾黏 (symblepharon)。 倒睫 (trichiasis)。 角膜結疤、新生血管、混濁。 視力受損甚至失明。
口腔： 口乾、牙齦問題、味覺改變。生殖泌尿道： 女性：陰道狹窄 (vaginal stenosis)、性交困難。 男性：包莖 (phimosis)、尿道狹窄。
呼吸道： 閉鎖性細支氣管炎 (bronchiolitis obliterans)，導致慢性呼吸功能不全。心理健康： 焦慮、憂鬱、創傷後壓力症候群 (PTSD)。
10. 預後 (Prognosis)
死亡率： TEN：約 25-35% ，甚至更高 (可達50%)。SJS/TEN overlap：約 10-25%。 SJS：約 1-5%。
SCORTEN score 是預測死亡風險的重要工具。不良預後因素： 高齡、表皮剝脫面積廣泛、嗜中性球低下、多重內科共病症、延遲停用致敏藥物、敗血症。存活者常有長期後遺症。
11. 預防 (Prevention)
避免使用已知會引起過敏的藥物。 詳細記錄藥物過敏史，並告知所有醫療人員。 基因篩檢： 對於特定族群，在使用高風險藥物前進行 HLA 基因篩檢，可顯著降低 SJS/TEN 的發生風險。 HLA-B*1502： 建議亞洲族群 (包括台灣) 在首次使用 Carbamazepine 前檢測。若陽性，應避免使用 Carbamazepine 及結構相似藥物 (如 Oxcarbazepine, Phenytoin, Lamotrigine 風險也可能增加)。HLA-B*5801： 建議在開始使用 Allopurinol 前考慮檢測，尤其在台灣等高盛行率地區。若陽性，應避免使用 Allopurinol。
用藥教育： 教育病人識別 SJS/TEN 的早期症狀 (如發燒、喉嚨痛、皮膚紅疹、水泡、黏膜不適)，一旦出現應立即停藥並就醫。對於曾發生 SJS/TEN 的病人，應 絕對避免再次使用致敏藥物及其結構相似藥物 。
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