血栓性微血管病變 (Thrombotic Microangiopathy, TMA)

我們來詳細介紹血栓性微血管病變 (Thrombotic Microangiopathy, TMA)。這是一組臨床上嚴重且可能危及生命的疾病群，其共同特徵是微血管內血栓形成，導致微血管病變性溶血性貧血 (Microangiopathic Hemolytic Anemia, MAHA)、血小板消耗性低下以及多重器官損傷。

血栓性微血管病變 (Thrombotic Microangiopathy, TMA)

1. 定義與核心特徵

TMA 是一系列以病理學上微血管內皮細胞損傷、血小板活化與聚集、以及微血管內富含血小板的血栓形成為特徵的疾病。這些微血栓會阻塞小動脈和微血管，導致：

  • 微血管病變性溶血性貧血 (MAHA)： 紅血球通過受損和部分阻塞的微血管時，受到機械性破壞，形成裂細胞 (schistocytes)。

  • 消耗性血小板低下 (Consumptive Thrombocytopenia)： 血小板在形成微血栓的過程中被大量消耗。

  • 器官缺血性損傷： 微血栓阻塞導致下游組織器官的血液灌流不足，常見受影響的器官包括腎臟、中樞神經系統、心臟、胃腸道等。

2. 共同病理生理機轉

儘管不同類型的 TMA 有其獨特的觸發因素，但其核心病理生理過程有共通之處：

  1. 內皮細胞損傷/活化： 這是 TMA 啟動的關鍵步驟。多種因素（如毒素、抗體、補體活化、藥物、感染等）可導致內皮細胞損傷或過度活化。

  2. 血小板黏附與聚集： 受損的內皮細胞釋放或表達促凝物質（如超大分子量的 von Willebrand 因子, ULvWF），促進血小板黏附與聚集。

  3. 微血栓形成： 大量血小板聚集形成富含血小板的微血栓，阻塞微循環。

  4. MAHA 與器官損傷： 如前述。

3. 臨床表現

TMA 的臨床表現多樣，取決於受影響的器官範圍和嚴重程度。

  • 全身性症狀： 疲倦、虛弱、發燒（尤其在 TTP）。

  • 血液學表現：

    • 貧血相關症狀：蒼白、心悸、呼吸困難。

    • 血小板低下相關症狀：紫斑 (purpura)、瘀青 (ecchymosis)、黏膜出血（如鼻血、牙齦出血），嚴重者可能內出血。

  • 腎臟損傷：

    • 血尿（可為顯微性或肉眼可見）、蛋白尿。

    • 急性腎損傷 (AKI)：少尿、無尿、水腫、高血壓、電解質失衡，嚴重者需透析。腎臟受累在 HUS 中尤為突出。

  • 中樞神經系統損傷：

    • 頭痛、意識混亂、瞻望、癲癇、局部神經學缺損（如偏癱、失語）、昏迷。神經學症狀在 TTP 中較常見且嚴重。

  • 心臟損傷： 胸痛（心肌缺血）、心律不整、心肌梗塞、心臟衰竭。

  • 胃腸道症狀： 腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉（尤其在 STEC-HUS 前驅期可見血便）。

  • 其他： 少數可見胰臟炎、肺部浸潤等。

傳統上描述 TTP 的「五聯症」(pentad)：MAHA、血小板低下、腎功能不全、神經學症狀、發燒。然而，並非所有 TMA 患者都會表現完整的五聯症，尤其在早期，可能僅有 MAHA 和血小板低下。等待所有症狀出現才診斷往往會延誤治療。

4. 實驗室診斷

  • 全血球計數 (CBC)：

    • 貧血：通常為正球性貧血。

    • 血小板低下：嚴重程度不一。

  • 周邊血液抹片 (Peripheral Blood Smear)：

    • 裂細胞 (Schistocytes) / 破碎紅血球 (Fragmented RBCs)： MAHA 的標誌性發現，是診斷 TMA 的關鍵。

    • 可見多染性紅血球 (polychromasia)，提示網狀紅血球增生。

  • 溶血指標：

    • 血清乳酸脫氫酶 (LDH) 明顯升高。

    • 血清未結合型膽紅素 (Indirect bilirubin) 升高。

    • 血清結合珠蛋白 (Haptoglobin) 降低或測不到。

    • 網狀紅血球 (Reticulocyte) 計數增加（若骨髓功能正常）。

  • 腎功能檢查：

    • 血清尿素氮 (BUN)、肌酸酐 (Creatinine) 升高。

    • 尿液分析：可見血尿、蛋白尿。

  • 凝血功能檢查：

    • 凝血酶原時間 (PT) 和部分凝血活酶時間 (aPTT) 通常正常或輕微異常。這有助於與瀰漫性血管內凝血 (DIC) 鑑別，DIC 時 PT、aPTT 通常會延長，且纖維蛋白原 (fibrinogen) 會下降。

  • ADAMTS13 活性與抗體檢測： 對於懷疑 TTP 的患者至關重要。ADAMTS13 是一種金屬蛋白酶，負責切割 ULvWF。

    • 在典型 TTP，ADAMTS13 活性通常嚴重缺乏 (<10%)。

    • 可檢測 ADAMTS13 抑制性抗體。

  • 補體系統檢查： 對於懷疑 aHUS 的患者。

    • C3、C4、CH50。

    • 特定補體蛋白（如 Factor H, Factor I, MCP/CD46）基因突變檢測。

    • 抗 Factor H 抗體檢測。

  • 糞便檢查： 對於懷疑 STEC-HUS 的患者。

    • 糞便培養：尋找 Shiga toxin-producing E. coli (STEC)，如 E. coli O157:H7。

    • 糞便 Shiga toxin 檢測。

  • 其他檢查： 根據臨床懷疑，可能包括自體免疫抗體 (ANA, anti-dsDNA)、抗磷脂抗體、HIV 檢測、藥物篩檢等。

5. TMA 的主要分類與鑑別

TMA 是一個症候群，其下包含多種不同病因和機轉的疾病。主要分類如下：

5.1. 血栓性血小板低下性紫斑症 (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP)

  • 病因： ADAMTS13 活性嚴重缺乏 (<10%)。

    • 後天性 TTP (Acquired TTP)： 最常見，由於產生了針對 ADAMTS13 的自體抑制性抗體。

    • 先天性 TTP (Congenital TTP / Upshaw-Schulman Syndrome)： 罕見，由於 ADAMTS13 基因突變導致 ADAMTS13 合成不足。

  • 臨床特點： 神經學症狀通常較為突出和嚴重，腎臟損傷相對較輕或無。發燒也較常見。

  • 診斷關鍵： ADAMTS13 活性 <10%。

5.2. 溶血性尿毒症候群 (Hemolytic Uremic Syndrome, HUS)

HUS 是一組以 MAHA、血小板低下和急性腎損傷為主要表現的 TMA。

  • 5.2.1. 典型 HUS (Typical HUS) 或 產志賀毒素大腸桿菌相關HUS (Shiga toxin-producing E. coli HUS, STEC-HUS)

    • 病因： 最常見的 HUS 類型（約佔兒童 HUS 的 90%）。由產志賀毒素 (Shiga toxin, Stx) 的細菌感染引起，主要是大腸桿菌 (E. coli)，如 O157:H7、O104:H4 等血清型。毒素經由污染的食物或水源進入人體。

    • 臨床特點： 常有前驅症狀，如腹痛、水樣腹瀉，隨後轉為血性腹瀉。腹瀉後數日至兩週出現 HUS 三聯症（MAHA、血小板低下、AKI）。腎臟損傷通常較嚴重。神經學症狀相對 TTP 少見且較輕。

    • 診斷關鍵： 臨床病史（前驅腹瀉），糞便培養出 STEC 或檢測到 Shiga 毒素。

  • 5.2.2. 非典型 HUS (Atypical HUS, aHUS) 或 補體介導性 HUS (Complement-mediated HUS)

    • 病因： 由於補體替代途徑 (alternative pathway of complement) 的失調導致內皮細胞持續受損。多數與補體調節蛋白（如 Factor H, Factor I, Factor B, C3, MCP/CD46, Thrombomodulin）的基因突變，或產生針對補體調節蛋白（主要是 Factor H）的自體抗體有關。

    • 臨床特點： 無前驅腹瀉，或腹瀉非典型。腎臟損傷通常非常嚴重，進展快速，預後差，復發率高。可發生在任何年齡。神經學症狀發生率介於 STEC-HUS 和 TTP 之間。

    • 診斷關鍵： 排除 TTP (ADAMTS13 活性 >10%) 和 STEC-HUS 後，高度懷疑 aHUS。需進行補體基因及抗體檢測（但檢測耗時，治療不應等待結果）。

  • 5.2.3. 次發性 HUS (Secondary HUS)

    • 病因： 由其他潛在疾病或因素觸發，這些因素導致內皮損傷和 TMA 表現。常見原因包括：

      • 感染相關： 如肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae) 感染 (SP-HUS)，其機轉與細菌的神經胺酸酶 (neuraminidase) 暴露 Thomsen-Friedenreich (T) 抗原有關。HIV 感染。

      • 藥物引起 (Drug-induced TMA, DI-TMA)： 如 Quinine, Cyclosporine, Tacrolimus, Mitomycin C, Gemcitabine, VEGF抑制劑等。

      • 自體免疫疾病： 如全身性紅斑狼瘡 (SLE), 硬皮症 (scleroderma), 抗磷脂症候群 (APS)。

      • 惡性腫瘤： 尤其是黏液素分泌型腺癌。

      • 懷孕相關： 如 HELLP 症候群 (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets)、子癇前症/子癇症併發的 TMA。

      • 器官移植： 尤其是腎臟或骨髓移植後。

      • 惡性高血壓。

    • 臨床特點： 依原發病而異。

    • 診斷關鍵： 仔細評估潛在的次發性原因。

5.3. TMA 鑑別診斷重點

特徵TTP (典型)STEC-HUS (典型 HUS)aHUS (非典型 HUS)
主要病因ADAMTS13 活性 <10% (抗體或基因突變)Shiga 毒素 (如 E. coli O157:H7)補體系統失調 (基因突變或抗體)
前驅症狀可有發燒、類流感症狀常有血性腹瀉通常無典型腹瀉，或非特異性症狀
腎臟損傷較輕或無嚴重，常需透析非常嚴重，進展快，預後差
神經學症狀常見且嚴重相對少見且較輕可發生，嚴重程度介於兩者之間
ADAMTS13 活性<10%>10% (通常正常)>10% (通常正常)
Shiga 毒素陰性陽性 (糞便)陰性
補體檢測通常無特異性發現通常無特異性發現可能異常 (C3↓, 基因突變, 抗Factor H抗體)
首選治療血漿置換 (PEX), 免疫抑制 (類固醇, Rituximab), Caplacizumab支持性治療 (水分電解質, 透析)補體抑制劑 (Eculizumab, Ravulizumab)

其他重要鑑別診斷：

  • 瀰漫性血管內凝血 (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC)： 也有 MAHA 和血小板低下，但 DIC 通常伴隨凝血因子消耗，導致 PT、aPTT 延長，D-dimer 明顯升高，纖維蛋白原下降。DIC 常見於敗血症、嚴重創傷、惡性腫瘤等。

  • HELLP 症候群： 發生於懷孕晚期或產後，以溶血、肝酶升高、血小板低下為特徵，需與妊娠相關的 TTP/aHUS 鑑別。終止妊娠是主要治療。

  • 災難性抗磷脂症候群 (Catastrophic Antiphospholipid Syndrome, CAPS)： 罕見但致命，快速進展的多器官小血管栓塞，需檢測抗磷脂抗體。

  • 惡性高血壓： 極度升高的血壓可直接損傷血管內皮，導致類似 TMA 的表現。

6. 診斷流程與評估

當臨床上懷疑 TMA (出現 MAHA 和血小板低下) 時，應立即啟動評估流程：

  1. 確認 MAHA 和血小板低下： 血液抹片檢查裂細胞是關鍵。

  2. 排除其他常見原因： 如 DIC (檢查凝血功能)、敗血症、藥物等。

  3. 緊急檢測 ADAMTS13 活性： 這是區分 TTP 和其他 TMA 的最重要步驟。在等待結果期間，若臨床高度懷疑 TTP (尤其是有嚴重神經學症狀，腎損傷相對輕微)，應立即開始經驗性血漿置換治療。

  4. 若 ADAMTS13 活性 >10% (排除 TTP)：

    • 評估 STEC-HUS： 詳細詢問腹瀉病史 (尤其是血便)，安排糞便 Shiga 毒素檢測和 STEC 培養。

    • 若排除 STEC-HUS (無前驅腹瀉或毒素陰性)： 則高度懷疑 aHUS 或其他次發性 TMA。

      • 評估 aHUS： 考慮補體相關檢查 (C3, C4, CH50，若可行則基因檢測及抗 Factor H 抗體)。

      • 尋找次發性原因： 詳細回顧病史、用藥史，進行相關檢查 (自體免疫標記、感染篩檢、影像學檢查等)。

  5. PLASMIC score： 是一個臨床預測工具，可協助評估 TTP 的可能性 (ADAMTS13 活性 <10% 的機率)，分數越高，TTP 可能性越大。可作為啟動經驗性血漿置換的參考，但不能取代 ADAMTS13 檢測。

7. 治療原則

TMA 的治療取決於其具體類型，且通常需要多專科團隊合作。早期診斷和及時治療對於改善預後至關重要。

7.1. TTP 治療

  • 血漿置換 (Plasma Exchange, PEX)： 首要且挽救生命的治療。 盡快開始，每日一次，直到血小板計數恢復正常且 LDH 顯著下降並穩定。PEX 的目的是移除 ADAMTS13 抑制性抗體並補充正常的 ADAMTS13。

  • 免疫抑制治療：

    • 皮質類固醇 (Corticosteroids)： 如 Prednisolone，通常與 PEX 同時開始，以抑制抗體產生。

    • Rituximab： 抗 CD20 單株抗體，用於對 PEX 和類固醇反應不佳、復發性或高復發風險的 TTP 患者。

  • Caplacizumab： 一種抗 von Willebrand 因子 (vWF) A1 結構域的奈米抗體 (nanobody)，可阻止 vWF 與血小板結合，從而抑制微血栓形成。已證明可加速血小板恢復，減少 PEX 需求和復發。通常與 PEX 和免疫抑制劑合併使用。

  • 支持性治療： 包括葉酸補充、輸血（僅在危及生命的出血或嚴重貧血導致心肺功能不全時謹慎使用紅血球濃厚液）。

  • 禁忌： 應避免單獨輸注血小板，因可能加劇血栓形成，除非有危及生命的活動性出血。

7.2. STEC-HUS 治療

  • 支持性治療是基石：

    • 維持水分、電解質和酸鹼平衡： 非常重要，尤其在腹瀉期。

    • 腎臟替代治療 (Renal Replacement Therapy, RRT)： 如血液透析或腹膜透析，用於嚴重急性腎損傷患者。

    • 營養支持。

    • 高血壓控制。

  • 避免使用：

    • 抗生素： 在 STEC 感染急性期使用某些抗生素（如 fluoroquinolones, trimethoprim-sulfamethoxazole）可能增加 Shiga 毒素釋放，反而提高 HUS 的發生風險或加重病情。除非有明確的菌血症或其他部位嚴重感染，否則不建議常規使用。

    • 止瀉劑 (Antimotility agents)： 可能延緩毒素排出。

  • 血漿置換/輸注： 對於典型 STEC-HUS 通常無效。

  • 補體抑制劑 (如 Eculizumab)： 對於典型 STEC-HUS 的常規治療角色尚不明確，一般不推薦。但在極少數病情異常嚴重或有補體活化證據的個案中，可能被考慮。

7.3. aHUS 治療

  • 補體抑制劑： 是 aHUS 的首選和革命性治療。

    • Eculizumab： 抗 C5 單株抗體，阻止末端補體複合物 (C5b-9, MAC) 的形成。應在高度懷疑 aHUS 時盡快使用，不需等待基因檢測結果。可顯著改善腎功能和血液學指標，降低死亡率和末期腎病的風險。需終身或長期使用，停藥後復發風險高。使用前需接種腦膜炎雙球菌疫苗並預防性使用抗生素。

    • Ravulizumab： 長效型抗 C5 單株抗體，給藥頻率較低（每8週一次），療效與 Eculizumab 相當。

  • 血漿置換 (PEX) 或血漿輸注 (Plasma Infusion, PI)： 在補體抑制劑無法立即獲得時，或在診斷尚不明確的緊急情況下，可作為橋接治療。對於抗 Factor H 抗體介導的 aHUS，PEX 聯合免疫抑制治療可能有效。

  • 腎臟移植： aHUS 患者若進展至末期腎病，腎移植後復發風險極高。若考慮移植，需在圍手術期和術後長期使用補體抑制劑預防復發。活體親屬捐贈需謹慎評估捐贈者是否有潛在的補體基因異常。

  • 支持性治療： 如 RRT、血壓控制等。

7.4. 次發性 TMA 治療

  • 治療原發病是關鍵：

    • 藥物引起： 立即停用可疑藥物。

    • 感染引起： 針對特定病原體治療（如 SP-HUS 使用抗生素）。

    • 自體免疫疾病： 積極治療原發自體免疫疾病。

    • 惡性腫瘤： 針對癌症進行化療或其他治療。

    • HELLP 症候群： 終止妊娠是主要治療。

  • PEX 或補體抑制劑： 在某些次發性 TMA (如狼瘡相關 TMA、移植相關 TMA) 中，若病情嚴重或對原發病治療反應不佳，PEX 或 Eculizumab 可能被考慮，但證據等級不一。

8. 預後

  • TTP： 若未及時治療，死亡率高達 90%。經 PEX 和免疫抑制治療後，存活率可達 80-90%。但仍有復發風險 (約 30-50%) 和長期併發症（如認知功能障礙、高血壓、輕度腎功能不全）。

  • STEC-HUS： 兒童的急性期死亡率約 3-5%。大多數兒童腎功能可恢復，但約 25% 可能有長期腎臟後遺症（如高血壓、蛋白尿、慢性腎臟病）。成人 STEC-HUS 預後通常較差。

  • aHUS： 在補體抑制劑問世前，預後極差，約 50% 患者在首次發病一年內死亡或進展至末期腎病。Eculizumab/Ravulizumab 的使用已顯著改善預後，但仍需長期治療和監測。

  • 次發性 TMA： 預後取決於原發病的性質和治療反應。

9. 總結與重點提示

  • TMA 是一組以 MAHA、血小板低下和器官損傷為特徵的急重症。

  • 裂細胞 (Schistocytes) 是診斷 MAHA 的關鍵。

  • ADAMTS13 活性檢測 對於區分 TTP 和其他 TMA 至關重要。

  • TTP 的核心治療是血漿置換和免疫抑制。

  • STEC-HUS 的治療以支持性療法為主，避免使用抗生素和止瀉劑。

  • aHUS 的治療已因補體抑制劑 (Eculizumab, Ravulizumab) 的出現而發生革命性改變。

  • 對於所有懷疑 TMA 的患者，應迅速評估並啟動適當治療，以降低死亡率和改善器官功能。

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