史蒂芬強森症候群 (Stevens-Johnson Syndrome, SJS)
史蒂芬強森症候群 (Stevens-Johnson Syndrome, SJS)是一個需要高度警覺的內科急症。
史蒂芬強森症候群 (Stevens-Johnson Syndrome, SJS)
1. 定義與命名法
SJS 是一種罕見但可能危及生命的嚴重藥物不良反應 (Severe Cutaneous Adverse Reaction, SCAR)，主要影響皮膚和黏膜。 其特徵為廣泛的表皮細胞凋亡 (apoptosis) 導致表皮壞死和剝離。 根據皮膚剝離面積佔總體表面積 (Total Body Surface Area, TBSA) 的百分比，SJS 與毒性表皮溶解症 (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) 被視為同一疾病譜的不同嚴重程度表現： SJS： 皮膚剝離< 10% TBSA 。SJS/TEN 重疊 (SJS/TEN overlap)： 皮膚剝離10-30% TBSA 。TEN： 皮膚剝離> 30% TBSA 。
TEN 亦被稱為 Lyell's syndrome。
2. 流行病學
SJS 的年發生率約為百萬分之 1-7 人；TEN 則約為百萬分之 0.4-1.2 人。 所有年齡層皆可能發生，但成人較常見。 女性略多於男性。 特定基因型 (如 HLA-B*1502, HLA-B*5801) 在特定族群與特定藥物引發 SJS/TEN 的風險顯著相關。 根據台灣藥害救濟基金會的資料，SJS/TEN 是國內常見且嚴重的藥物不良反應類型之一。
3. 病因 (Etiology)
藥物 是最常見的誘發因素 (約佔80%以上病例)：高風險藥物包括： Allopurinol (降尿酸藥)Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital, Lamotrigine (抗癲癇藥)Sulfonamides (磺胺類抗生素，如 Sulfamethoxazole)Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (非類固醇消炎止痛藥，特別是 Oxicam 衍生物，如 Piroxicam, Meloxicam)Nevirapine (抗反轉錄病毒藥物)Penicillins (盤尼西林類抗生素)
通常在首次用藥後 1-3 週 (典型為 4-28 天) 發生。
感染： 肺炎黴漿菌 (Mycoplasma pneumoniae) 是兒童及年輕成人 SJS 的重要非藥物誘因。其他病毒感染 (如 Herpes simplex virus, Cytomegalovirus, HIV) 也曾被報導。
其他： 罕見情況下可能與疫苗接種、移植物抗宿主病 (GVHD) 或原因不明。
4. 病理生理學 (Pathophysiology)
確切機制尚未完全闡明，但涉及複雜的免疫反應。 藥物特異性 T 細胞介導的細胞毒殺反應： 藥物或其代謝物作為半抗原 (hapten) 或直接與主要組織相容性複合體第一型 (MHC-I) 分子或 T 細胞受體 (TCR) 結合，活化藥物特異性的細胞毒性 T 淋巴球 (CTLs) 和自然殺手細胞 (NK cells)。 這些活化的免疫細胞釋放多種細胞毒性介質，導致角質形成細胞 (keratinocytes) 廣泛凋亡。
關鍵細胞激素與介質： Granulysin： 被認為是 SJS/TEN 中角質形成細胞凋亡的主要介導者，由 CTLs 和 NK 細胞釋放。Fas-Fas ligand (FasL) pathway： FasL 表現於活化的淋巴細胞，與角質形成細胞上的 Fas 受體結合，誘導凋亡。Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α)： 參與發炎反應並可能促進細胞凋亡。其他細胞激素如 Interferon-gamma (IFN-γ), Interleukin-6 (IL-6) 等也參與其中。
基因易感性： 特定人類白血球抗原 (HLA) 等位基因與特定藥物引發 SJS/TEN 的風險密切相關，顯示遺傳因素在疾病發展中扮演重要角色。例如：HLA-B*1502： 與 Carbamazepine 在漢人 (Han Chinese) 及東南亞族群 (包括台灣) 引發 SJS/TEN 的風險高度相關。HLA-B*5801： 與 Allopurinol 在多個族群 (包括漢人) 引發 SJS/TEN 的風險相關。
5. 臨床表現 (Clinical Manifestations)
前驅症狀 (Prodrome)： 通常在皮疹出現前 1-3 天發生，類似流感症狀：發燒 (常為高燒 >39°C) 倦怠、不適 頭痛、喉嚨痛、咳嗽、肌肉痠痛、關節痛
皮膚表現： 初期：通常始於臉部和軀幹，對稱性分佈的紅斑或紫紅色斑塊，可能伴有搔癢或疼痛。 進展：病灶迅速擴散，融合成片。紅斑中央可能出現水泡 (vesicles/bullae) 或呈現暗紫色/灰色 (dusky red/purpuric macules)，此為表皮壞死徵兆。 靶狀病灶 (Target lesions)： 可能出現非典型靶狀病灶 (atypical target lesions)，通常有兩環 (中央暗紅或水泡，周圍紅斑)，與典型多形性紅斑 (erythema multiforme major) 的三環靶狀病灶不同。表皮剝離 (Epidermal detachment)： 隨後皮膚開始鬆動、起水泡、破裂，導致大面積表皮剝離，露出底下濕潤疼痛的真皮層，類似燙傷。Nikolsky sign 陽性： 輕微摩擦外觀正常的皮膚，即可引起表皮剝離或水泡形成。
黏膜侵犯 (Mucosal involvement)： 非常常見 (≥90% 病例)，且常為早期表現，至少侵犯兩個部位：口腔黏膜與口唇 (Oropharyngeal)： 最常受影響。出現疼痛性糜爛 (erosions)、偽膜 (pseudomembranes)、結痂 (crusting)、出血。影響進食和說話。眼部 (Ocular)： 結膜炎 (conjunctivitis，常為偽膜性)、角膜糜爛、眼瞼水腫、畏光、疼痛。嚴重可導致角膜潰瘍、沾黏 (symblepharon)、乾眼症，甚至失明。生殖器與肛門黏膜 (Genital and anal)： 尿道炎、陰道炎、龜頭炎，出現糜爛、疼痛。呼吸道黏膜： 氣管、支氣管黏膜受損可導致咳嗽、呼吸困難、甚至呼吸衰竭。腸胃道黏膜： 食道、腸道黏膜受損可導致吞嚥困難、腹瀉、出血。
全身性症狀： 除了前驅症狀外，還可能包括：持續高燒 心搏過速 低血壓 (因體液流失) 意識狀態改變 (嚴重時)
6. 診斷 (Diagnosis)
臨床診斷為主： 依據典型的病史 (藥物暴露史)、前驅症狀、快速進展的皮膚紅疹與水泡、廣泛的表皮剝離以及黏膜侵犯。皮膚切片 (Skin biopsy)： 目的： 確診並排除其他水泡性疾病 (如天疱瘡 Pemphigus, 類天疱瘡 Bullous pemphigoid, 多形性紅斑 Erythema Multiforme Major)。時機： 應儘早進行，取新鮮水泡邊緣或壞死表皮處。組織病理學特徵： 全層表皮壞死 (Full-thickness epidermal necrosis) 或廣泛的角質形成細胞凋亡。表皮下水泡 (Subepidermal blister formation)。 真皮層淋巴細胞浸潤稀疏 (sparse lymphocytic infiltrate)，主要為 CD8+ T 細胞。 免疫螢光染色 (Immunofluorescence) 通常為陰性，有助於排除自體免疫水泡病。
實驗室檢查 (輔助評估，非診斷性)： CBC：可能出現貧血、白血球低下 (leukopenia) 或白血球增多 (leukocytosis)、嗜酸性球增多 (eosinophilia) 不常見。淋巴球減少 (lymphopenia) 常見且與預後相關。 生化：電解質不平衡、低白蛋白血症 (hypoalbuminemia)、肝功能異常 (ALT/AST升高)、腎功能異常 (BUN/Cr升高)。 CRP, ESR 升高。 血液培養 (若懷疑敗血症)。
鑑別診斷： 多形性紅斑 (Erythema Multiforme Major)：通常與感染 (尤其是 HSV) 相關，典型靶狀病灶，黏膜侵犯較輕，皮膚剝離 <10% TBSA。 葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群 (Staphylococcal Scalded Skin Syndrome, SSSS)：主要發生於嬰幼兒，由葡萄球菌外毒素引起，表皮剝離較淺層 (角質層內)，黏膜通常不受影響，Nikolsky sign 陽性。 自體免疫水泡病 (Autoimmune bullous diseases)：如天疱瘡、類天疱瘡，病程較慢性，皮膚切片和免疫螢光可區分。 急性廣泛性發疹性膿皰症 (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP)：特徵為廣泛紅斑基礎上的無菌性小膿皰，發燒，通常藥物引起。 藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀 (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS syndrome)：潛伏期較長 (2-8週)，臉部水腫，淋巴結腫大，嗜酸性球增多，內臟器官侵犯 (肝、腎、肺等)。 廣泛性燒燙傷。
7. 嚴重程度評估 (Severity Assessment)
SCORTEN (Score of Toxic Epidermal Necrosis)： 是一個預測 SJS/TEN 死亡率的評分系統，在入院第1天和第3天評估。包含7個獨立的危險因子，每項1分：年齡 > 40 歲 伴隨惡性腫瘤 (Malignancy) 心搏速率 > 120 次/分鐘 初始皮膚剝離面積 > 10% TBSA 血清尿素氮 (BUN) > 28 mg/dL (或 > 10 mmol/L) 血清重碳酸鹽 (Bicarbonate) < 20 mmol/L 血清葡萄糖 (Glucose) > 252 mg/dL (或 > 14 mmol/L)
SCORTEN 分數與死亡率的關係 (近似值)： 0-1 分：死亡率約 3% 2 分：死亡率約 12% 3 分：死亡率約 35% 4 分：死亡率約 58% ≥5 分：死亡率 > 90%
8. 治療 (Management)
SJS/TEN 是醫療急症，需立即住院治療，理想情況是轉至燒傷中心或具有處理大面積皮膚缺損經驗的加護病房。 核心原則：早期診斷、立即停用可疑致敏藥物、積極的支持性照護。 A. 支持性治療 (Supportive Care) - 治療的基石： 立即停用所有可疑藥物： 這是最重要的一步。回顧近期所有新使用的藥物 (通常在4週內)。隔離與環境控制： 單人病房，維持溫暖環境 (30-32°C) 以減少熱量散失。無菌操作，預防感染。皮膚及傷口照護： 目標是保護暴露的真皮層、促進再上皮化、預防感染、減輕疼痛。 溫和清潔，避免摩擦。 使用非黏附性敷料 (non-adherent dressings)，如凡士林紗布、矽膠敷料 (silicone-coated dressings)、生物合成敷料 (biosynthetic skin substitutes) 等。 壞死的表皮可由有經驗的醫師清除 (debridement)，但需謹慎，避免損傷存活的真皮。 定期評估感染跡象。
體液與電解質管理： 類似大面積燒傷病人，會有大量體液經由皮膚流失。 密切監測生命徵象、尿量、體重、電解質、白蛋白。 早期積極靜脈輸液補充 (晶體液為主)。
營養支持： 高代謝狀態，需要高熱量、高蛋白飲食。 口腔黏膜嚴重受損時，常需鼻胃管或鼻腸管灌食，甚至全靜脈營養 (TPN)。
疼痛控制： 皮膚和黏膜糜爛會導致劇烈疼痛。 首選嗎啡類止痛劑 (opioids)，可靜脈注射或病人自控式止痛 (PCA)。
眼部照護： 極其重要，需每日眼科會診。 頻繁使用不含防腐劑的人工淚液、潤滑藥膏。 清除眼部分泌物和偽膜。 局部抗生素眼藥水/藥膏預防感染。 嚴重時可能需要使用羊膜移植 (amniotic membrane transplantation)。
黏膜照護 (口腔、生殖器)： 溫和漱口水 (如生理食鹽水、Chlorhexidine 但需注意濃度避免刺激)。 局部止痛劑 (如 Lidocaine viscous)。
呼吸道支持： 監測呼吸狀況，必要時氧氣支持。 若呼吸道黏膜受損嚴重或意識不清，可能需要氣管插管和呼吸器輔助。
預防與治療感染： 皮膚屏障受損，感染風險極高 (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa 最常見)。 不建議常規預防性使用全身抗生素，因可能篩選出抗藥性菌株。 密切監測感染跡象 (發燒、白血球變化、傷口外觀)，一旦懷疑感染，立即進行細菌培養並給予經驗性抗生素，再依培養結果調整。
其他： 預防深層靜脈血栓 (DVT prophylaxis)，如低分子量肝素 (LMWH)。 壓力性潰瘍預防。
B. 全身性免疫調節治療 (Systemic Immunomodulatory Therapies)： 目前尚無定論，存在爭議，缺乏大型隨機對照試驗 (RCT) 的強力證據。治療選擇常基於專家意見、小型研究或回溯性分析，且各地實踐可能不同。 全身性類固醇 (Systemic Corticosteroids)： 理論基礎： 早期使用可能抑制免疫反應，減少細胞凋亡。爭議： 部分研究認為早期、短期、高劑量使用 (如 Prednisolone 1-2 mg/kg/day) 可能有益，特別是在疾病早期 (水泡尚未廣泛出現時)。但另一些研究擔心可能增加感染風險、延遲傷口癒合、甚至增加死亡率，尤其在疾病晚期或已廣泛表皮剝離時。目前觀點： 若要使用，應在疾病極早期、皮膚剝離範圍尚小時考慮，且需密切監測副作用。許多指引不常規推薦。
靜脈注射免疫球蛋白 (Intravenous Immunoglobulin, IVIG)： 理論基礎： IVIG 中含有 FasL 的天然抗體，可能阻斷 Fas-FasL 介導的角質形成細胞凋亡。爭議： 結果不一。部分觀察性研究和統合分析顯示高劑量 IVIG (總劑量 2-3 g/kg，分2-5天給予) 可能降低死亡率，縮短住院天數。但也有研究未顯示明確益處。價格昂貴。目前觀點： 是一種可能的治療選項，尤其對於 SCORTEN 分數較高或病情進展快速的病人。台灣部分醫療中心可能會使用。
Cyclosporine A (CsA)： 理論基礎： 免疫抑制劑，可抑制 T 細胞活化及細胞激素 (如 IFN-γ, TNF-α) 的產生。證據： 部分研究顯示 CsA (3-5 mg/kg/day) 可能有效降低死亡率，效果可能優於或相當於 IVIG。目前觀點： 越來越多證據支持其應用，但仍需更多大型研究。需注意腎毒性、高血壓等副作用。
TNF-α 抑制劑 (TNF-alpha inhibitors)： 如 Etanercept, Infliximab。理論基礎： TNF-α 在 SJS/TEN 病理中扮演角色。證據： 有限的個案報告或小型系列研究顯示可能有益，特別是早期使用。目前觀點： 尚處於研究階段，非標準治療。
其他： Thalidomide (因增加死亡率已被禁用於此症)、Plasmapheresis (血漿置換，證據不足)。台灣實踐： 台灣的治療策略可能因醫療中心和醫師經驗而異。IVIG 和類固醇在特定情況下可能會被使用。Cyclosporine 的使用也逐漸受到重視。建議參考各醫院的治療常規及專家意見。
9. 併發症 (Complications)
急性期併發症： 敗血症 (Sepsis)： 最常見的死亡原因。體液電解質失衡、低血容量性休克。 急性呼吸窘迫症候群 (ARDS)。 急性腎損傷 (AKI)。 肝功能異常。 腸胃道出血、腸穿孔。 多重器官功能障礙症候群 (MODS)。
慢性期後遺症 (Long-term sequelae)： 可能嚴重影響生活品質。皮膚： 疤痕形成 (scarring)。 色素沉著異常 (dyspigmentation)：色素沉著過度或脫失。 指甲異常或脫失。 毛髮稀疏或脫落。 皮膚乾燥、搔癢。
眼部： 最常見且最嚴重的後遺症。嚴重乾眼症 (severe dry eye syndrome)。 角膜結疤、混濁、新生血管。 瞼球沾黏 (symblepharon)。 眼瞼內翻/外翻 (entropion/ectropion)、倒睫 (trichiasis)。 畏光 (photophobia)。 視力受損，甚至失明。
黏膜： 口腔：牙齦萎縮、牙齒脫落、口乾。 食道狹窄 (esophageal strictures)，導致吞嚥困難。 生殖器：陰道狹窄 (vaginal stenosis)、性交疼痛 (dyspareunia)、尿道狹窄 (urethral strictures)、包莖 (phimosis)。
其他： 慢性肺部疾病 (如閉鎖性細支氣管炎 bronchiolitis obliterans)。 心理影響：焦慮、憂鬱、創傷後壓力症候群 (PTSD)。
10. 預後 (Prognosis)
SJS 的死亡率約為 1-10% 。TEN 的死亡率較高，約為 25-35% ，甚至更高 (依 SCORTEN 分數)。老年人、皮膚剝離面積大、內臟器官受累、合併症多者預後較差。 SCORTEN 分數是重要的預後預測工具。 存活者常有長期的後遺症。
11. 預防 (Prevention)
避免再次暴露於已知的致敏藥物： 這是最重要的預防措施。病人應被明確告知致敏藥物名稱，並佩戴藥物過敏卡或記錄於病歷。藥物基因學檢測 (Pharmacogenomics)： HLA-B*1502： 台灣衛生福利部食品藥物管理署 (TFDA) 及多國指引建議，漢人及東南亞裔病人在首次使用Carbamazepine 前，應考慮進行 HLA-B*1502 基因檢測。若為陽性，應避免使用 Carbamazepine (除非效益遠大於風險且無替代藥物)。此檢測在台灣已相對普及，健保亦有條件給付。HLA-B*5801： 與Allopurinol 引起的 SCAR (包括 SJS/TEN, DRESS) 風險相關。台灣 TFDA 亦建議，特定族群 (如漢人) 在使用 Allopurinol 前可考慮檢測 HLA-B*5801。若為陽性，應避免使用 Allopurinol。此檢測在台灣亦有健保給付。其他藥物與特定 HLA 型別的關聯也在研究中。
謹慎使用高風險藥物： 對於有 SJS/TEN 病史或家族史的病人，或已知帶有相關風險基因型的病人，應極力避免使用相關高風險藥物。教育病人： 告知病人服藥後若出現皮疹、發燒、黏膜不適等症狀，應立即停藥並就醫。
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