Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2抑制劑，簡稱SGLT2i)

Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2抑制劑，簡稱SGLT2i)近年來在內科學領域，特別是糖尿病、心臟衰竭和慢性腎臟病的治療上，扮演了革命性的角色。

Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2i)

SGLT2抑制劑是一類口服降血糖藥物，其作用機轉獨立於胰島素，主要透過抑制腎臟對葡萄糖的再吸收來降低血糖。

1. 藥理機轉 (Mechanism of Action)

  • 主要作用位置： 腎臟近曲小管 (proximal convoluted tubule) 的S1段。

  • 核心機制： SGLT2是腎臟中負責約90%葡萄糖再吸收的轉運蛋白。SGLT2i選擇性地抑制此轉運蛋白，減少腎絲球濾過的葡萄糖在近曲小管的再吸收，從而將過多的葡萄糖從尿液中排出 (glycosuria)，達到降低血糖的效果。

  • 其他潛在機制 (與心腎保護相關)：

    • 利尿與利鈉作用 (Osmotic diuresis and natriuresis)： 葡萄糖排出時伴隨水分和鈉離子的排出，有助於降低血容量、血壓及組織間液。

    • 改善腎絲球血流動力學： 透過恢復管球反饋 (tubuloglomerular feedback)，SGLT2i 可能減少入球小動脈的擴張和出球小動脈的收縮，從而降低腎絲球內壓力，減少高濾過狀態。

    • 改善心臟能量代謝： 可能促使心肌從利用葡萄糖轉向利用酮體作為能量來源，酮體是更有效率的能量底物。

    • 減少氧化壓力與發炎反應。

    • 抑制交感神經活性。

    • 改善血管內皮功能。

2. 台灣常用 SGLT2 抑制劑種類

| 藥物學名 (商品名舉例) | 常用劑量 (mg/day) | 備註 (依最新仿單及指引為準) LALLERINAW (SGLT2i) 的詳細介紹：

Sodium-「glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2i)，中文名稱為鈉葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑，是一類相對較新的口部降血糖藥物，近年來因其獨特的降糖機制以及在心血管和腎臟保護方面的顯著益處而受到廣泛關注。以下將詳細介紹其各個方面：

1. 「藥理機轉 (Mechanism of Action)

  • 核心機制： SGLT2i 主要作用於腎臟近端腎小管的刷狀緣 (brush border)。SGLT2 是負責腎臟重新吸收葡萄糖的主要轉運蛋白，約佔腎臟葡萄糖再吸收的90%。SGLT2i 透過抑制此轉運蛋白，減少葡萄
    糖從腎小管濾液中被重新吸收入血液中，從而將多餘的葡萄糖經由尿液排出體外，達到降低血糖的效果。

  • 作用特點：

    • 非胰島素依賴性降糖： 其降糖作用不依賴胰島素的分泌或敏感性，因此單獨使用時低血糖風險極低。

    • 滲透性利尿： 葡萄糖排出時會帶走水分，產生輕微的利尿效果。

    • 鈉離子排出增加： 由於葡萄糖與鈉離子共同轉運，抑制SGLT2也會增加尿鈉排泄。

2. 藥理動力學 (Pharmacokinetics)

  • 吸收： 口服吸收良好，不受食物影響或影響輕微。

  • 分佈： 分佈體積中等。

  • 代謝： 主要經由肝臟進行葡萄糖醛酸化代謝 (glucuronidation)，較少經由CYP450酵素系統代謝，因此藥物交互作用相對較少。

  • 排泄： 主要經由腎臟排泄（代謝物形式），部分經由糞便排泄。

  • 半衰期： 通常允許每日一次給藥。

3. 臨床適應症 (Clinical Indications)

SGLT2i 的適應症已從單純的降血糖擴展到心臟和腎臟保護：

  • 第二型糖尿病 (Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)：

    • 作為單方或與其他降血糖藥物（如 Metformin、DPP-4抑制劑、胰島素等）合併使用，用於改善血糖控制。

    • 特別適用於合併有心血管疾病或心血管疾病高風險的T2DM患者，以及合併有慢性腎臟病的T2DM患者。

    • 台灣糖尿病學會指引中，對於有動脈粥樣硬化心血管疾病 (ASCVD) 或心衰竭的T2DM患者，SGLT2i 是建議優先考慮的藥物之一。

  • 心臟衰竭 (Heart Failure, HF)：

    • HFrEF (射血分率降低型心衰竭)： 多個大型臨床試驗（如 DAPA-HF, EMPEROR-Reduced）證實，無論患者是否患有糖尿病，SGLT2i（如 Dapagliflozin, Empagliflozin）均能顯著降低心血管死亡和心衰竭住院風險。

    • HFpEF (射血分率保留型心衰竭)： 近年來的研究（如 EMPEROR-Preserved, DELIVER）也顯示 SGLT2i（如 Empagliflozin, Dapagliflozin）對HFpEF患者有益，能降低心衰竭住院風險。

    • 台灣心臟學會的心衰竭治療指引已將 SGLT2i 列為 HFrEF 的標準治療藥物之一，並建議用於特定 HFpEF 患者。

  • 慢性腎臟病 (Chronic Kidney Disease, CKD)：

    • 多個大型臨床試驗（如 CREDENCE, DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY）證實，SGLT2i（如 Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin）能顯著延緩CKD患者腎功能惡化、降低蛋白尿，並減少進展至末期腎病、心血管死亡或腎臟死亡的風險，無論患者是否患有糖尿病。

    • 台灣腎臟醫學會的指引也推薦在符合條件的CKD患者中使用SGLT2i以保護腎功能。

    • 健保給付規範： 台灣健保對於SGLT2i在糖尿病、心衰竭及慢性腎臟病的給付有特定條件（如eGFR範圍、蛋白尿程度、是否合併心血管疾病等），臨床使用時需注意。

4. 台灣常用 SGLT2 抑制劑種類 (舉例)

藥物學名 (商品名舉例)常用起始/維持劑量 (mg/day)
Empagliflozin (Jardiance® 恩排糖®)10 mg QD, 可增至 25 mg QD
Dapagliflozin (Forxiga® 福適佳®)5 mg QD, 可增至 10 mg QD
Canagliflozin (Canaglu® 可拿糖®)100 mg QD, 可增至 300 mg QD
Ertugliflozin (Steglatro® 適糖格®)5 mg QD, 可增至 15 mg QD

註：劑量和適應症可能因個別藥物和最新指引而有所不同，請參考最新藥品仿單和臨床指引。

5. 臨床效益 (Clinical Benefits)

  • 血糖控制：

    • 降低糖化血色素 (HbA1c) 約 0.5-1.0%。

    • 降低空腹及餐後血糖。

    • 單獨使用時低血糖風險低。

  • 體重減輕： 平均可減輕體重約 2-3 公斤，主要來自於尿糖排泄造成的熱量損失和輕微體液減少。

  • 血壓下降： 輕微降低收縮壓和舒張壓 (約 2-5 mmHg / 1-2 mmHg)，可能與滲透性利尿和鈉尿作用有關。

  • 心血管保護：

    • 降低主要不良心血管事件 (MACE: 心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風) 的風險，尤其在已有ASCVD的患者。

    • 顯著降低心衰竭住院的風險。

  • 腎臟保護：

    • 減緩估計腎絲球過濾率 (eGFR) 的下降速度。

    • 減少蛋白尿 (albuminuria)。

    • 延緩腎病進展至末期腎病或需要透析的風險。

6. 副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)

  • 生殖泌尿道感染 (Genitourinary infections)：

    • 女性外陰陰道念珠菌感染 (Vulvovaginal candidiasis)： 較常見，因尿糖增加改變陰道環境。

    • 男性龜頭炎/包皮炎 (Balanitis/Balanoposthitis)： 也可能發生。

    • 泌尿道感染 (UTI)： 發生率可能略微增加，但嚴重UTI（如腎盂腎炎）的增加不明顯。

    • 衛教： 需提醒患者注意個人衛生，若有症狀應及時就醫。

  • 體液容積相關副作用 (Volume depletion related)：

    • 如姿態性低血壓、頭暈、虛弱。

    • 在老年人、使用利尿劑、腎功能不全或血壓偏低的患者中需特別注意。

    • 建議監測血壓和體液狀態，必要時調整利尿劑劑量。

  • 正常血糖性糖尿病酮酸中毒 (Euglycemic Diabetic Ketoacidosis, eDKA)：

    • 一種罕見但嚴重的副作用，特點是血糖可能不高 (<250 mg/dL) 或僅輕微升高，但仍有酮酸中毒。

    • 危險因子： 胰島素劑量大幅減少或停用、急性重大疾病 (如感染、創傷、手術)、脫水、過度飲酒、嚴格限制碳水化合物飲食 (如生酮飲食)、胰臟功能不全等。

    • 處理： 若懷疑eDKA，應立即停用SGLT2i，檢測血酮或尿酮，並給予適當治療。

    • "Sick day rules"： 建議在重大手術前、急性疾病期間或無法正常進食飲水時暫停使用SGLT2i。

  • 下肢截肢風險 (Lower limb amputation)：

    • 早期在Canagliflozin的CANVAS試驗中觀察到風險增加，但後續其他SGLT2i的大型試驗及真實世界數據並未一致顯示此風險。

    • 目前認為，對於有周邊血管疾病、神經病變、足部潰瘍或截肢病史等高風險族群，使用SGLT2i (尤其是Canagliflozin) 時應謹慎評估，並加強足部護理衛教。

  • 骨折風險 (Bone fracture)：

    • 部分早期研究提示可能增加骨折風險，但多數大型臨床試驗和統合分析未證實SGLT2i會顯著增加整體骨折風險。仍建議關注骨骼健康，特別是對於有骨質疏鬆風險的患者。

  • Fournier氏壞疽 (Fournier's gangrene)：

    • 一種罕見但極其嚴重的會陰部壞死性筋膜炎。FDA曾發出警示。

    • 若患者出現會陰部疼痛、壓痛、紅腫、發燒等症狀，應立即就醫。

  • 腎功能影響：

    • 初期eGFR短暫下降： 開始使用SGLT2i後，部分患者可能會經歷eGFR的短暫、可逆性下降 (約3-5 mL/min/1.73m²)，這被認為是腎臟血流動力學改變的結果，與長期的腎臟保護效益相關。

    • 長期腎臟保護： 長期使用則可減緩eGFR的下降速率。

7. 禁忌症 (Contraindications)

  • 對藥物成分嚴重過敏者。

  • 第一型糖尿病 (Type 1 Diabetes Mellitus)： SGLT2i 未被核准用於治療第一型糖尿病，且使用時eDKA風險較高。

  • 嚴重腎功能不全：

    • 過去，eGFR < 30-45 mL/min/1.73m² 通常被視為禁忌或不建議起始使用。

    • 但近年指引已更新： 基於大型腎臟結局試驗的證據，對於CKD或HF患者，即使eGFR較低（例如，Dapagliflozin和Empagliflozin可考慮起始於eGFR ≥ 20-25 mL/min/1.73m²），仍可使用以獲取腎臟和心血管保護效益。然而，在eGFR非常低時，其降血糖效果會減弱。

    • 一旦開始使用，即使eGFR後續下降，只要患者耐受良好且未達透析階段，通常可持續使用。

  • 懷孕及哺乳： 不建議使用。

  • 有酮酸中毒病史或風險極高者。

8. 臨床使用建議 (Clinical Practice Recommendations)

  • 起始劑量與調整： 通常從低劑量開始，根據患者的耐受性和治療目標（血糖、心腎保護）逐漸調整。

  • 監測：

    • 定期監測腎功能 (eGFR、血清肌酸酐)。

    • 監測血壓，特別是在併用利尿劑或降壓藥的患者。

    • 注意體液狀態，尤其在易脫水的夏季或老年患者。

    • 監測血酮 (若有eDKA疑慮時)。

  • 停藥時機 ("Sick day rules")：

    • 在重大手術前至少3天（有些建議更早）應暫停使用。

    • 在急性嚴重疾病、脫水、禁食或嘔吐腹瀉等情況下，應暫停使用，直到病情穩定、可正常進食飲水後再恢復。

  • 病人教育：

    • 告知可能的副作用，特別是生殖泌尿道感染的症狀與預防、eDKA的風險與識別。

    • 強調足部護理的重要性，尤其對於糖尿病合併周邊血管疾病或神經病變的患者。

    • 提醒注意補充水分，避免脫水。

9. 台灣本土指引的觀點

  • 中華民國糖尿病學會在其臨床照護指引中，對於合併ASCVD、心衰竭或慢性腎臟病的第二型糖尿病患者，強烈建議使用具有心血管或腎臟保護實證的SGLT2i或GLP-1 RA。

  • 台灣心臟學會及台灣腎臟醫學會的相關指引也已將SGLT2i納入心衰竭和慢性腎臟病的重要治療策略。

總結：

SGLT2抑制劑因其獨特的降糖機制以及在降低心血管事件、改善心衰竭預後和延緩慢性腎臟病進展方面的卓越表現，已成為現代內科治療中不可或缺的一類藥物。臨床醫師在使用時，需充分了解其藥理特性、適應症、潛在效益以及可能的副作用和注意事項，並結合最新的臨床指引，為患者制定個體化的治療方案。

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