小細胞肺癌 (Small Cell Lung Cancer, SCLC)

小細胞肺癌 (Small Cell Lung Cancer, SCLC)是一種侵襲性高、生長快速的肺癌亞型，具有獨特的生物學行為和臨床特徵。

小細胞肺癌 (Small Cell Lung Cancer, SCLC)

1. 定義與流行病學 (Definition & Epidemiology)

• 定義： SCLC 是一種高度惡性的神經內分泌腫瘤，起源於支氣管黏膜的神經內分泌細胞 (Kulchitsky cells)。其特點是細胞小、核濃染、胞漿稀少。

• 流行病學：

  • 約佔所有肺癌的 10-15%。

  • 與吸菸有極強的相關性，超過95%的SCLC患者有吸菸史。非吸菸者罹患SCLC極為罕見。

  • 好發年齡通常在60-70歲。

  • 台灣數據： 根據台灣癌症登記資料，SCLC 的發生率相較於非小細胞肺癌 (NSCLC) 低，但仍是重要的肺癌亞型。其佔比與國際數據相似。近年來，由於吸菸率的變化，SCLC 的發生率在某些地區有下降趨勢，但整體而言仍是嚴峻的健康問題。

2. 病因與危險因子 (Etiology & Risk Factors)

• 最主要危險因子：吸菸。 菸草中的致癌物質是導致SCLC發生的關鍵。戒菸是預防SCLC最重要的方法。

• 其他危險因子：

  • 二手菸暴露。

  • 職業暴露：如石棉、氡氣、砷、鉻、鎳等。

  • 空氣污染。

  • 有肺部疾病史（如慢性阻塞性肺病 COPD）。

  • 遺傳易感性（相對少見）。

3. 病理生理學與特性 (Pathophysiology & Characteristics)

• 細胞型態：

  • 在顯微鏡下，癌細胞小，圓形或梭形，胞漿極少，核深染，核仁不明顯。

  • 細胞排列緊密，可見核分裂象活躍 (high mitotic rate)。

  • Azzopardi effect： 血管壁被DNA物質浸潤染色。

• 神經內分泌特性：

  • 表達神經內分泌標記物，如：

    • Synaptophysin (突觸素)

    • Chromogranin A (嗜鉻粒蛋白A)

    • CD56 (NCAM, Neural Cell Adhesion Molecule)

    • TTF-1 (Thyroid Transcription Factor-1) 通常也呈陽性。

  • 這些標記物對於病理診斷至關重要。

• 生物學行為：

  • 生長快速： 倍增時間短。

  • 早期轉移： 在初診斷時，約有2/3的患者已發生遠端轉移 (extensive-stage disease)。常見轉移部位包括腦、肝、骨、腎上腺、對側肺部及遠處淋巴結。

  • 對化療和放療初始敏感性高： 大部分患者在初次治療後腫瘤會明顯縮小。

  • 易產生抗藥性與復發： 儘管初始反應好，但復發率極高，且復發後的腫瘤往往對後續治療反應不佳。

  • 常伴隨副腫瘤症候群 (Paraneoplastic Syndromes)。

4. 臨床表現 (Clinical Manifestations)

SCLC的臨床表現多樣，可因局部腫瘤、縱膈腔侵犯、遠端轉移或副腫瘤症候群而異。

• 局部腫瘤及縱膈腔侵犯相關症狀：

  • 咳嗽 (最常見)

  • 咳血 (hemoptysis)

  • 呼吸困難 (dyspnea)

  • 胸痛

  • 喘鳴 (wheezing)

  • 聲音沙啞 (hoarseness，因喉返神經受侵犯)

  • 吞嚥困難 (dysphagia，因食道受壓迫)

  • 上腔靜脈症候群 (Superior Vena Cava Syndrome, SVCS)： 臉頸部及上肢水腫、靜脈曲張、頭痛、呼吸困難，是SCLC常見的急症。

• 遠端轉移相關症狀：

  • 腦轉移： 頭痛、噁心嘔吐、神經學缺損 (如肢體無力、癲癇、意識改變)。SCLC腦轉移發生率高。

  • 肝轉移： 右上腹痛、黃疸、腹水。

  • 骨轉移： 骨骼疼痛、病理性骨折、高血鈣。

  • 腎上腺轉移： 通常無症狀，偶爾引起腎上腺功能不全。

• 副腫瘤症候群 (Paraneoplastic Syndromes)： SCLC因其神經內分泌特性，特別容易產生此類症候群，發生率約10-20%。

  • 抗利尿激素不適當分泌症候群 (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone secretion, SIADH)： 最常見的副腫瘤症候群。導致低血鈉 (hyponatremia)，症狀包括噁心、嘔吐、頭痛、意識混亂、癲癇甚至昏迷。

  • 庫欣氏症候群 (Cushing's Syndrome)： 因腫瘤異位分泌ACTH或CRH所致。表現為高血糖、高血壓、低血鉀、中心型肥胖、月亮臉、水牛肩、皮膚變薄、肌肉無力等。

  • 蘭伯特-伊頓肌無力症候群 (Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome, LEMS)： 自身抗體攻擊運動神經末梢的電壓依賴性鈣離子通道 (VGCC)，導致乙醯膽鹼釋放減少。臨床表現為近端肌肉無力（尤其下肢），活動後反而改善（post-exercise facilitation），自主神經功能障礙（如口乾、便秘、姿態性低血壓）。與重症肌無力 (Myasthenia Gravis) 不同，LEMS通常不影響眼外肌和呼吸肌。

  • 其他較少見的： 高血鈣症 (非骨轉移引起，可能與PTHrP有關)、周邊神經病變、小腦變性、肢端肥大症等。

• 全身性症狀： 體重減輕、食慾不振、疲倦。

5. 診斷 (Diagnosis)

診斷SCLC需要結合影像學、病理組織學/細胞學檢查。

• 影像學檢查：

  • 胸部X光 (CXR)： 可能見到肺門腫塊、縱膈腔增寬、肺部結節或浸潤、肋膜積液等。

  • 胸部電腦斷層 (CT scan of chest)： 評估原發腫瘤大小、位置、局部侵犯程度、淋巴結轉移情況。腹部CT (或全腹部CT) 用於評估肝臟、腎上腺等腹腔器官轉移。

  • 正子攝影 (PET-CT)： 對於分期、偵測遠端轉移（尤其是骨骼和淋巴結）以及評估治療反應非常重要。

  • 腦部影像學檢查 (Brain MRI or CT with contrast)： 所有SCLC患者在初診斷時都應進行腦部影像檢查以排除腦轉移，MRI對偵測小轉移灶較敏感。

• 病理組織學/細胞學確診： 獲取組織或細胞學檢體是確診SCLC的黃金標準。

  • 痰液細胞學檢查 (Sputum cytology)： 若腫瘤位於中央氣道且患者能咳出深部痰。

  • 支氣管鏡檢查 (Bronchoscopy)： 對於中央型腫瘤，可進行刷拭 (brushing)、沖洗 (washing)、切片 (biopsy) 或經支氣管針吸術 (transbronchial needle aspiration, TBNA)。

  • 影像導引下穿刺切片 (Image-guided biopsy)： 如CT導引下經皮穿刺 (CT-guided percutaneous biopsy) 適用於周邊型腫瘤或轉移灶。

  • 其他： 肋膜腔積液細胞學檢查、淋巴結切片等。

  • 免疫組織化學染色 (Immunohistochemistry, IHC)： 對於鑑別SCLC與其他低分化癌非常重要，需檢測 Synaptophysin, Chromogranin A, CD56 等神經內分泌標記物。

6. 分期 (Staging)

SCLC的分期系統傳統上採用二分法 (two-stage system)，這對治療策略的選擇至關重要。近年來，國際抗癌聯盟 (UICC) 的 TNM 分期系統 (AJCC 第八版) 也被應用，尤其在學術研究和評估預後上。

• 傳統二分法 (Veterans Affairs Lung Study Group, VALSG)：

  • 侷限期 (Limited Disease, LD-SCLC)：

    • 定義：腫瘤侷限於單側胸腔（包括同側肺門、縱膈腔、鎖骨上淋巴結），且能夠被涵蓋在一個可耐受的放射治療照野 (tolerable radiation port) 內。

    • 約佔SCLC患者的1/3。

    • 治療目標是治癒 (curative intent)。

  • 擴散期 (Extensive Disease, ED-SCLC)：

    • 定義：腫瘤超出侷限期的範圍，即已擴散至對側胸腔或有遠端轉移。

    • 約佔SCLC患者的2/3。

    • 治療目標主要是緩解症狀、延長存活期、改善生活品質 (palliative intent)。

• TNM 分期系統 (AJCC 第八版)：

  • 雖然SCLC的治療主要仍依賴LD/ED分期，但TNM分期提供了更精細的解剖學描述，有助於預後評估和研究。

  • 例如，極早期的T1-2N0M0的SCLC患者，手術切除可能是一個選項（非常少數）。

7. 治療 (Treatment)

SCLC的治療原則是基於其分期。由於其對化放療的初始敏感性，化學治療是主要的治療手段。

• 侷限期小細胞肺癌 (LD-SCLC)：

  • 標準治療：同步化學放射治療 (Concurrent Chemoradiotherapy, CCRT)。

    • 化學治療方案：最常用的是 EP 方案 (Etoposide + Cisplatin)，共4-6個週期。Carboplatin可替代Cisplatin，尤其對於腎功能不佳或無法耐受Cisplatin副作用的患者。

    • 放射治療：通常在化療開始的第1或第2個週期同步進行。建議早期開始放療（化療開始後30天內）。標準劑量為每日一次，總劑量45 Gy分30次，每日兩次 (hyperfractionated)，或每日一次，總劑量60-70 Gy。每日兩次加速超分割放療 (twice-daily accelerated hyperfractionated radiotherapy) 45 Gy/30 fractions/3 weeks 被認為是療效較好的方式之一，但需考量毒性。

  • 預防性腦部放射治療 (Prophylactic Cranial Irradiation, PCI)：

    • 對於CCRT後達到完全緩解 (CR) 或部分緩解 (PR) 且一般狀況良好的LD-SCLC患者，建議進行PCI。

    • 目的：降低腦轉移的發生率，可能改善總體存活期。

    • 標準劑量：25 Gy 分10次。

    • 注意事項：需評估患者的神經認知功能，並告知可能的副作用（如短期記憶力下降、疲倦）。

  • 免疫治療的角色：

    • 根據 PACIFIC-2 研究 (雖然主要針對NSCLC，但概念類似) 和 ADRIATIC 研究 (SCLC)，在CCRT後使用免疫檢查點抑制劑 (如 Durvalumab) 作為鞏固治療，顯示出改善無惡化存活期 (PFS) 和總體存活期 (OS) 的潛力。

    • 台灣現況： 截至目前，Durvalumab 在 LD-SCLC CCRT 後的鞏固治療，台灣健保署已於2024年開始有條件給付（需確認最新給付規範）。

  • 手術的角色：

    • 非常有限。僅適用於極少數經完整分期確認為 T1-2N0M0 的患者，術後仍需輔助化療，並可能需考慮胸腔放療和PCI。

• 擴散期小細胞肺癌 (ED-SCLC)：

  • 一線治療：化學治療合併免疫檢查點抑制劑 (Chemoimmunotherapy)。

    • 這是目前的標準治療。

    • 方案：Etoposide + Platinum (Cisplatin 或 Carboplatin) 共4-6個週期，同時合併 PD-L1 抑制劑 (Atezolizumab 或 Durvalumab)。化療結束後，持續使用免疫檢查點抑制劑作為維持治療，直至疾病惡化或出現不可耐受的毒性。

    • 研究 (如 IMpower133, CASPIAN) 顯示，相較於單純化療，化療合併免疫治療可顯著改善ED-SCLC患者的總體存活期和無惡化存活期。

    • 台灣現況： Atezolizumab 和 Durvalumab 用於一線治療 ED-SCLC 已有健保給付（需符合特定條件）。

  • 放射治療的角色：

    • 胸腔鞏固性放療 (Thoracic consolidation radiotherapy)： 對於一線化療（或化療合併免疫治療）後，胸腔內腫瘤有良好反應且胸腔外轉移得到控制的ED-SCLC患者，可以考慮給予胸腔鞏固性放療，可能改善胸腔內疾病控制和存活。

    • 預防性腦部放射治療 (PCI)： 對於一線治療後有反應的ED-SCLC患者，若無腦轉移，可考慮PCI，但其效益相較於LD-SCLC較不明確，需個別化評估。

    • 緩和性放射治療 (Palliative radiotherapy)： 用於緩解特定部位轉移引起的症狀，如骨轉移疼痛、腦轉移神經症狀、氣道阻塞、SVCS等。

  • 二線及後續治療：

    • SCLC復發後治療選擇有限，預後差。

    • 治療選擇取決於復發時間（距離一線化療結束時間）：

      • 敏感性復發 (Sensitive relapse)： 若復發時間 > 6個月，可考慮重新使用先前有效的鉑類為基礎的化療方案。

      • 抗藥性復發 (Refractory relapse)： 若復發時間 < 6個月或在治療中惡化，預後極差。

    • 常用藥物：

      • Lurbinectedin： 近年被核准用於鉑類化療後疾病惡化的轉移性SCLC成人患者。在台灣，Lurbinectedin 已取得藥證，健保給付情況需查詢最新規定。

      • Topotecan： 傳統的二線標準藥物之一。

      • Amrubicin： (在日本常用)

      • 其他化療藥物組合或單藥（如 Irinotecan, Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabine, Vinorelbine）。

    • 臨床試驗： 鼓勵患者參與臨床試驗，尋求新的治療機會。

8. 預後 (Prognosis)

SCLC的整體預後不佳，但分期是影響預後最重要的因素。

• LD-SCLC：

  • 接受標準CCRT及PCI治療後，中位存活期約20-30個月。

  • 5年存活率約20-30%。

• ED-SCLC：

  • 接受化療合併免疫治療後，中位存活期約12-15個月。

  • 2年存活率約20-25%。

  • 若未治療，中位存活期僅2-4個月。

• 影響預後的不良因素：

  • 擴散期 (ED)

  • 體能狀態差 (Poor performance status, ECOG PS > 1)

  • 體重減輕 > 10%

  • LDH 升高

  • 老年

  • 多處轉移

  • 腦轉移

9. 台灣本土考量與指引

• 台灣肺癌學會 (Taiwan Lung Cancer Society, TLCS) 及 台灣臨床腫瘤醫學會 (Taiwan Society of Clinical Oncology, TSCO) 會定期參考國際指引 (如 NCCN, ESMO) 並結合本土數據與臨床經驗，提供治療建議。建議參考其最新的發表或學術會議內容。

• 健保給付規範： 台灣健保署對於SCLC的化療藥物、免疫治療藥物（如Atezolizumab, Durvalumab用於ED-SCLC一線；Durvalumab用於LD-SCLC CCRT後鞏固治療）以及Lurbinectedin（用於二線）等均有相關給付規定。醫師在選擇治療方案時，需考量健保的規範與患者的經濟狀況。這些給付條件可能會隨時間更新，需查詢最新資訊。

• 臨床試驗： 台灣各大醫學中心也積極參與SCLC的國際臨床試驗，為患者提供更多治療選擇。

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總結來說，小細胞肺癌是一種侵襲性強、預後較差的肺癌亞型，與吸菸密切相關。其診斷依賴病理組織學確認神經內分泌特性。治療上，侷限期以同步化放療及預防性腦部放療為主，並可考慮免疫鞏固治療；擴散期則以化療合併免疫治療為標準一線方案。儘管治療有所進展，但復發率高仍是重大挑戰。