類風濕性關節炎 (Rheumatoid Arthritis, RA)」是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的慢性全身性自體免疫疾病。
類風濕性關節炎 (Rheumatoid Arthritis, RA)
1. 定義 (Definition)
類風濕性關節炎是一種病因未明的慢性、全身性、發炎性自體免疫疾病，主要侵犯關節滑膜 (synovium)，導致對稱性、持續性的多關節炎。其特徵是滑膜增生形成血管翳 (pannus)，進而侵蝕軟骨、骨骼及韌帶，造成關節結構破壞、變形及功能喪失。除了關節病變，RA 也可能引起多種關節外表現。
2. 流行病學 (Epidemiology)
全球盛行率： 約 0.5% 至 1%。
好發性別： 女性多於男性，比例約為 2-3:1。
好發年齡： 高峰期為 30-50 歲，但任何年齡均可發病。
台灣數據： 根據台灣本土研究，盛行率估計約 0.4%。
3. 病因與危險因子 (Etiology and Risk Factors)
RA 的確切病因尚不完全明朗，目前認為是遺傳易感性、環境觸發因素及免疫系統失調三者交互作用的結果。
遺傳因素：
HLA 基因： HLA-DRB1 位點的特定等位基因 (尤其是帶有 "shared epitope" 者，如 HLA-DR4、HLA-DR1) 是最重要的遺傳風險因子。
非 HLA 基因： 如 PTPN22, STAT4, CTLA4, TRAF1-C5 等也與 RA 相關。
環境因素：
抽菸： 是目前最確定的環境風險因子，尤其與 Anti-CCP 抗體陽性的 RA 相關，且可能影響治療反應。
感染： 某些病原體被懷疑可能觸發 RA，例如牙周病菌 (Porphyromonas gingivalis)、EB 病毒等，但其確切角色仍待研究。
荷爾蒙： 女性好發可能與性荷爾蒙有關。懷孕期間病情常改善，產後易復發。
其他： 矽塵暴露、腸道菌叢失調、特定飲食等也可能扮演角色。
4. 病理生理學 (Pathophysiology)
RA 的核心病理是滑膜炎 (synovitis)。
早期變化： 未知抗原觸發免疫反應，導致滑膜微血管新生、血管通透性增加，發炎細胞 (T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突細胞等) 浸潤至滑膜。
免疫細胞活化與細胞激素釋放：
T 細胞： CD4+ T 細胞 (尤其是 Th1 和 Th17 細胞) 扮演關鍵角色，分泌促炎細胞激素如 IFN-γ, IL-17。
B 細胞： 活化並分化為漿細胞，產生自體抗體，如類風濕因子 (RF) 和抗環瓜氨酸胜肽抗體 (Anti-CCP)。
巨噬細胞： 釋放大量促炎細胞激素，如 TNF-α, IL-1β, IL-6。
血管翳形成 (Pannus formation)： 增生的滑膜組織形成富含血管和發炎細胞的侵襲性「血管翳」，從關節邊緣侵入並破壞關節軟骨和軟骨下骨。
骨侵蝕 (Bone erosion)： TNF-α, IL-1, IL-6 及 RANKL (receptor activator of nuclear factor-κB ligand) 等細胞激素會活化破骨細胞 (osteoclasts)，導致骨質吸收和侵蝕。
瓜氨酸化 (Citrullination)： 蛋白質中的精氨酸 (arginine) 經酵素 (peptidylarginine deiminase, PAD) 轉化為瓜氨酸 (citrulline) 的過程。在 RA 患者關節中此過程異常活躍，產生的瓜氨酸化蛋白成為 Anti-CCP 抗體的目標。
5. 臨床表現 (Clinical Manifestations)
關節症狀 (Articular manifestations)：
起病方式： 多為隱匿性發作，症狀在數週至數月內逐漸加重。少數可急性發作。
對稱性多關節炎： 典型特徵。
好發關節：
手部： 近端指間關節 (Proximal Interphalangeal joints, PIP)、掌指關節 (Metacarpophalangeal joints, MCP)、腕關節 (wrists)。
遠端指間關節 (Distal Interphalangeal joints, DIP) 通常不受侵犯。DIP侵犯，要想到退化性關節炎(OA)
足部： 蹠趾關節 (Metatarsophalangeal joints, MTP)。
其他： 膝、肘、踝、肩、髖關節。頸椎 (尤其 C1-C2) 也可能受影響，嚴重時可導致寰樞椎半脫位 (atlantoaxial subluxation)。
晨僵 (Morning stiffness)： 典型症狀，通常持續 超過 1 小時，活動後可逐漸緩解。
關節表現： 腫脹 (常呈梭狀)、疼痛、壓痛、發熱、活動受限。
晚期關節變形：
手部：尺側偏移 (ulnar deviation)、天鵝頸變形 (swan-neck deformity)、鈕扣孔變形 (Boutonnière deformity)、Z 字形拇指 (Z-thumb deformity)。
足部：槌狀趾 (hammer toes)、外翻足 (valgus deformity)。
關節外表現 (Extra-articular manifestations)： 約 40% 患者可能出現，通常與疾病活性高、RF/Anti-CCP 陽性相關。
全身症狀： 疲倦、食慾不振、低熱、體重減輕。
類風濕結節 (Rheumatoid nodules)： 最常見 (約 20-35%)，為皮下無痛性硬結，好發於關節伸側或受壓處 (如鷹嘴突、手指關節、跟腱)。
皮膚： 類風濕血管炎 (rheumatoid vasculitis) 可引起紫斑、指端壞疽、皮膚潰瘍。
眼睛：
乾性角結膜炎 (Keratoconjunctivitis sicca, KCS)，常為次發性修格蘭氏症候群 (Secondary Sjögren's syndrome) 的一部分。
鞏膜炎 (scleritis)、表層鞏膜炎 (episcleritis)。鞏膜炎疼痛且可能威脅視力。
肺部：
肋膜炎 (pleuritis) 及肋膜積液。
間質性肺病 (Interstitial Lung Disease, ILD)，是 RA 相關死亡的重要原因。
肺部類風濕結節。
Caplan's syndrome (RA 合併塵肺症及多發性肺結節)。
閉塞性細支氣管炎併組織性肺炎 (Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP)。
心臟：
心包膜炎 (pericarditis) 及心包膜積液。
心肌炎、冠狀動脈炎、瓣膜病變 (較少見)。
RA 患者心血管疾病 (如心肌梗塞、中風) 風險顯著增加，與慢性發炎狀態有關。
血液系統：
貧血： 最常見為慢性病貧血 (anemia of chronic disease)。
血小板增多 (Thrombocytosis)： 常見，與發炎程度相關。
Felty's syndrome： RA + 脾腫大 + 中性球減少症 (neutropenia)。
神經系統：
壓迫性神經病變：如腕隧道症候群 (carpal tunnel syndrome)、跗隧道症候群 (tarsal tunnel syndrome)。
頸椎半脫位可壓迫脊髓。
多發性單神經炎 (mononeuritis multiplex) 或遠端感覺神經病變，常與血管炎相關。
腎臟：
直接由 RA 引起的腎絲球腎炎較少見。
常見為藥物相關腎損傷 (如 NSAIDs, gold, penicillamine)。
次發性澱粉樣變性 (Secondary amyloidosis, AA type) 可沉積於腎臟，導致蛋白尿、腎病症候群。
骨骼： 關節周圍骨質疏鬆 (juxta-articular osteoporosis) 及全身性骨質疏鬆。
6. 實驗室檢查與影像學發現 (Laboratory and Imaging Findings)
血液學檢查：
發炎指標：
紅血球沉降速率 (Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR)：升高。
C-反應蛋白 (C-Reactive Protein, CRP)：升高。
ESR 和 CRP 可用於評估疾病活性和治療反應。
自體抗體：
類風濕因子 (Rheumatoid Factor, RF)： 約 70-80% RA 患者陽性 (IgM 型最常見)。敏感性尚可，但特異性不高，也可能出現在其他自體免疫疾病、慢性感染或約 5-10% 健康老年人。
抗環瓜氨酸胜肽抗體 (Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody, Anti-CCP)： 特異性高 (約 95%)，敏感性約 60-75%。常在疾病早期出現，與較差預後 (如更嚴重的骨侵蝕) 相關。
抗核抗體 (Antinuclear Antibody, ANA)：約 30-50% RA 患者陽性，通常為低效價、斑點型。
全血球計數 (CBC)： 可能有正球性正色素性貧血 (慢性病貧血)、血小板增多。Felty's syndrome 患者有中性球減少。
滑液分析 (Synovial fluid analysis)： (若有關節積液且需排除其他病因時)
外觀：混濁、黃色。
黏稠度：降低 (因玻尿酸被分解)。
白血球計數：通常 5,000 - 50,000/μL (Group II, inflammatory)，以多形核白血球 (PMN) 為主。
葡萄糖：可能降低 (相對於血清濃度)。
RF 可能陽性。
細菌培養：陰性 (用以排除感染性關節炎)。
影像學檢查：
X光 (Plain radiography)：
早期變化： 軟組織腫脹、關節周圍骨質疏鬆 (juxta-articular osteoporosis)。
晚期變化： 關節間隙對稱性狹窄 (joint space narrowing)、邊緣性骨侵蝕 (marginal bony erosions)、關節半脫位 (subluxation) 或融合 (ankylosis)。
主要用於評估關節破壞程度和追蹤疾病進展。
超音波 (Musculoskeletal ultrasound)：
可更早期偵測滑膜炎、滑膜增生、積液、骨侵蝕 (比X光更敏感)。
都卜勒超音波 (Power Doppler) 可評估滑膜血流，反映發炎程度。
可用於導引關節穿刺或藥物注射。
磁振造影 (MRI)：
對早期滑膜炎、骨髓水腫 (bone marrow edema，被視為骨侵蝕的前兆)、軟骨損傷和肌腱韌帶病變最敏感。
價格較昂貴，非例行檢查，常用於診斷困難或評估頸椎等特殊部位。
7. 診斷標準 (Diagnostic Criteria)
目前廣泛使用的是 2010 ACR/EULAR 類風濕性關節炎分類標準 (2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for RA)。此標準適用於至少有一個關節確定有臨床滑膜炎 (腫脹)，且該滑膜炎無法用其他疾病更好解釋的患者。
評分系統 (總分 ≥ 6/10 分可分類為 RA)：
| A. 關節侵犯 (Joint involvement) | 1 個大關節 | 0 |
| 2-10 個大關節 | 1 |
| 1-3 個小關節 (大關節可有可無) | 2 |
| 4-10 個小關節 (大關節可有可無) | 3 |
| >10 個關節 (至少 1 個小關節) | 5 |
| B. 血清學檢查 (Serology) (至少一項) | RF 陰性 且 Anti-CCP 陰性 | 0 |
| RF 低效價陽性 或 Anti-CCP 低效價陽性 | 2 |
| RF 高效價陽性 或 Anti-CCP 高效價陽性 | 3 |
| C. 急性期反應物 (Acute-phase reactants) (至少一項) | CRP 正常 且 ESR 正常 | 0 |
| CRP 異常 或 ESR 異常 | 1 |
| D. 症狀持續時間 (Duration of symptoms) | < 6 週 | 0 |
| ≥ 6 週 | 1 |
註：
小關節：MCP, PIP, 拇指 IP, 腕關節, MTP II-V。大關節：肩, 肘, 髖, 膝, 踝。
低效價陽性：>正常上限但 ≤3倍正常上限。高效價陽性：>3倍正常上限。
8. 鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
需與其他引起多關節炎的疾病鑑別：
骨關節炎 (Osteoarthritis, OA)： 影響 DIP、負重關節，晨僵 <30分鐘，無全身症狀，發炎指標正常。
血清陰性脊椎關節病變 (Seronegative spondyloarthropathies)： 如僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎。常有薦腸關節炎、附著點炎、不對稱性關節炎、HLA-B27 相關。
全身性紅斑狼瘡 (Systemic Lupus Erythematosus, SLE)： 可有多關節痛/關節炎 (通常非侵蝕性)，伴有多系統侵犯，ANA 及特異性抗體陽性。
病毒性關節炎： 如 Parvovirus B19, Rubella, Hepatitis B/C。急性發作，可自限。
結晶性關節病變： 痛風 (Gout)、偽痛風 (Pseudogout, CPPD)。滑液可見結晶。
結締組織疾病相關關節炎： 如硬皮症、多發性肌炎/皮肌炎。
感染性關節炎 (Septic arthritis)： 通常急性單關節炎，需緊急處理。
纖維肌痛症 (Fibromyalgia)： 廣泛性疼痛，但無客觀關節炎。
多發性風濕症 (Polymyalgia Rheumatica, PMR)： 好發於 >50歲，肩頸髖部肌肉疼痛僵硬，ESR/CRP 顯著升高，對低劑量類固醇反應良好。
9. 治療 (Treatment)
RA 的治療目標是達到並維持臨床緩解 (clinical remission) 或低疾病活性 (low disease activity)，以預防關節損傷、維持功能、改善生活品質。採用「達標治療 (Treat-to-Target, T2T)」策略。
非藥物治療：
病患教育與自我管理。
物理治療與職能治療：運動、關節保護、輔具使用。
戒菸。
體重控制。
心理支持。
藥物治療：
非類固醇消炎止痛藥 (NSAIDs)：
如 Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Celecoxib。
僅緩解症狀，不能改變病程。短期、低劑量使用。
注意腸胃道、心血管、腎臟副作用。
皮質類固醇 (Glucocorticoids)：
如 Prednisolone。
強效抗發炎，可快速緩解症狀。
用於急性期控制、DMARDs 起效前的「橋接治療」，或困難控制的關節內注射。
應盡可能使用最低有效劑量並短期使用，以減少副作用 (骨鬆、高血糖、感染等)。
傳統合成型疾病調節抗風濕藥物 (Conventional Synthetic DMARDs, csDMARDs)：
RA 治療的基石，能改變病程。起效較慢 (數週至數月)。
Methotrexate (MTX)： 首選及錨定藥物。每週一次口服或注射。需補充葉酸。監測肝功能、血球。禁忌於懷孕。
Leflunomide (LEF)： 療效與 MTX 相似。監測肝功能、血壓。具致畸胎性。
Sulfasalazine (SSZ)： 常用於輕度 RA 或與 MTX 併用。注意 G6PD 缺乏者。
Hydroxychloroquine (HCQ)： 療效較溫和，常用於輕度 RA 或合併治療。主要注意視網膜毒性 (需定期眼科檢查)。
生物製劑 (Biologic DMARDs, bDMARDs)：
針對特定細胞激素或免疫細胞的標靶治療。用於對 csDMARDs 反應不佳或不耐受的中重度 RA。常與 MTX 併用。
使用前需篩檢潛伏結核菌感染 (LTBI) 和 B、C 型肝炎。
TNF-α 抑制劑： Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, Infliximab。
IL-6 受體抑制劑： Tocilizumab, Sarilumab。
T 細胞共同刺激調節劑： Abatacept。
B 細胞清除劑 (Anti-CD20)： Rituximab。
標靶合成型疾病調節抗風濕藥物 (Targeted Synthetic DMARDs, tsDMARDs)：
口服小分子藥物，抑制細胞內 JAK (Janus Kinase) 訊息傳遞路徑。
JAK 抑制劑： Tofacitinib, Baricitinib, Upadacitinib, Peficitinib。
療效與 bDMARDs 相當。注意感染風險 (尤其帶狀疱疹)、血栓風險等。
治療策略 (依據台灣風濕病醫學會及國際指引建議)：
早期診斷，早期起始 DMARD 治療 (通常為 MTX)。
若 3 個月未達治療目標，或 6 個月未達緩解/低疾病活性，則調整治療：
可換用另一種 csDMARD 或併用不同機轉的 csDMARDs。
若對 csDMARDs 反應不佳或有預後不良因子，可考慮加上 bDMARD 或 tsDMARD。
台灣健保給付 bDMARDs/tsDMARDs 有特定規範，通常要求對至少兩種 csDMARDs (含MTX) 治療反應不佳且疾病活性仍高 (如 DAS28 > 5.1，或 DAS28 > 3.2 且有骨侵蝕等)。
10. 預後 (Prognosis)
RA 是一種慢性病，目前無法根治，但早期診斷和積極治療可顯著改善預後，多數患者可達到緩解或低疾病活性。
預後不良因子： 高疾病活性、RF/Anti-CCP 高效價陽性、早期出現骨侵蝕、多關節侵犯、關節外表現、HLA-DRB1 "shared epitope"、抽菸、延遲治療。
RA 患者的平均壽命可能較一般人群縮短，主要與心血管疾病、嚴重感染、間質性肺病等併發症有關。
11. 併發症 (Complications)
關節永久性損傷、變形、失能。
心血管疾病 (風險增加)。
感染 (疾病本身及藥物治療均增加風險)。
骨質疏鬆症。
間質性肺病。
惡性腫瘤 (如淋巴瘤風險略增)。
貧血。
憂鬱症。
次發性修格蘭氏症候群、Felty's syndrome、血管炎、澱粉樣變性等。
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