原發性高醛固酮症 (Primary Aldosteronism, PA)

我們來詳細介紹「原發性高醛固酮症 (Primary Aldosteronism, PA)」。這是在醫師國考中一個非常重要的主題，涉及高血壓、內分泌及腎臟等多個系統。

原發性高醛固酮症 (Primary Aldosteronism, PA)

1. 定義 (Definition)

原發性高醛固酮症 (PA) 是一種因腎上腺皮質自主性過度分泌醛固酮 (aldosterone)，導致血漿腎素活性 (plasma renin activity, PRA) 或血漿腎素濃度 (plasma renin concentration, PRC) 受到抑制的臨床症候群。這種醛固酮的過度分泌相對獨立於腎素-血管張力素系統 (renin-angiotensin system, RAS) 的調控。

2. 流行病學 (Epidemiology)

  • PA 曾被認為是罕見疾病，但近年研究顯示其盛行率遠高於過去的認知，是最常見的繼發性高血壓原因之一。

  • 在高血壓族群中，PA 的盛行率約為 5-15%，在頑固型高血壓 (resistant hypertension) 患者中更高，可達 17-23%。

  • 台灣本土數據： 根據台灣高血壓學會的資料及相關研究，台灣 PA 的盛行率與國際數據相似。例如，台大醫院的研究曾指出，在高血壓患者中篩檢 PA 的陽性率不低。確切的本土大規模流行病學數據仍在累積中，但臨床上對 PA 的警覺性已顯著提高。

3. 病因 (Etiology) / 分類 (Classification)

PA 主要的亞型包括：

  • 醛固酮分泌腺瘤 (Aldosterone-Producing Adenoma, APA)：

    • 也稱為 Conn's syndrome。

    • 通常為單側腎上腺的良性腫瘤，自主分泌醛固酮。

    • 約佔 PA 患者的 30-40%。

    • 近年基因研究發現 APA 常見體細胞突變，如 KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CACNA1D 等，這些基因與細胞內鈣離子濃度及鈉鉀平衡相關。

  • 雙側腎上腺增生 (Bilateral Adrenal Hyperplasia, BAH)：

    • 也稱為特發性高醛固酮症 (Idiopathic Hyperaldosteronism, IHA)。

    • 雙側腎上腺瀰漫性或結節性增生，導致醛固酮分泌過多。

    • 約佔 PA 患者的 60-70%，是最常見的亞型。

    • 其確切致病機轉不如 APA 明確，可能與血管張力素II (angiotensin II) 的敏感性增加或其他未知因子有關。

  • 單側腎上腺增生 (Unilateral Adrenal Hyperplasia) / 原發性腎上腺增生 (Primary Adrenal Hyperplasia)：

    • 較少見，指單側腎上腺瀰漫性或結節性增生導致醛固酮過度分泌。

    • 治療方式類似 APA，可考慮手術。

  • 家族性高醛固酮症 (Familial Hyperaldosteronism, FH)：

    • 罕見，為遺傳性疾病。

    • FH-Type I (糖皮質激素可緩解型高醛固酮症, Glucocorticoid-Remediable Aldosteronism, GRA): 自體顯性遺傳，因 CYP11B1 (編碼 11β-hydroxylase) 與 CYP11B2 (編碼 aldosterone synthase) 基因發生嵌合重組，導致 ACTH 調控醛固酮的合成。臨床上對小劑量糖皮質激素治療反應良好。

    • FH-Type II: 遺傳模式及基因尚不明確，臨床表現類似 APA 或 IHA，對糖皮質激素無效。可能與 CLCN2 基因突變相關。

    • FH-Type III: 通常與 KCNJ5 基因的生殖細胞突變相關，表現為嚴重的早期高血壓、低血鉀，腎上腺常有明顯增生，對藥物治療反應不佳，可能需雙側腎上腺切除。

    • FH-Type IV: 與 CACNA1D 基因的生殖細胞突變相關，表現為原發性高醛固酮症伴隨癲癇和神經發育異常。

  • 產生醛固酮的腎上腺皮質癌 (Adrenocortical Carcinoma)：

    • 極為罕見 (<1%)，但惡性度高。通常腫瘤較大，且可能同時分泌其他皮質醇。

  • 異位性醛固酮分泌腫瘤 (Ectopic Aldosterone-Producing Tumor)：

    • 極度罕見，如卵巢或腎臟腫瘤分泌醛固酮。

4. 病理生理學 (Pathophysiology)

  1. 自主性醛固酮過度分泌： 腎上腺病灶（腺瘤或增生）不適當地自主分泌過量醛固酮。

  2. 腎素抑制： 過量的醛固酮導致體液滯留和血壓升高，進而通過負回饋機制抑制腎素-血管張力素系統 (RAS)，表現為血漿腎素活性 (PRA) 或濃度 (PRC) 降低。

  3. 醛固酮的生理效應：

    • 腎臟： 作用於遠端腎小管和集尿管的主細胞 (principal cells)，促進鈉離子和水分的再吸收，同時促進鉀離子和氫離子的排泄。

      • 導致：高血鈉傾向、體液容積擴張、高血壓。

      • 導致：低血鉀、代謝性鹼中毒。

    • 心血管系統： 醛固酮除了通過升壓效應間接影響心血管外，還具有直接的有害作用，包括促進心肌纖維化、血管重塑、內皮功能障礙、發炎反應和氧化壓力。這解釋了為何 PA 患者相較於同樣血壓程度的原發性高血壓患者，有更高風險發生心房顫動、左心室肥厚、心肌梗塞、中風等心血管事件。

    • 腎臟（非傳統效應）： 醛固酮也可能直接導致腎絲球損傷、蛋白尿和腎功能惡化。

5. 臨床表現 (Clinical Manifestations)

  • 高血壓：

    • 幾乎所有 PA 患者都有高血壓，程度可從輕微到嚴重。

    • 常表現為頑固型高血壓 (resistant hypertension)，即使用三種或以上（包含利尿劑）不同機轉的降壓藥物仍無法控制血壓，或血壓控制良好但需四種以上藥物。

    • 也可能表現為持續性高血壓，不易控制。

  • 低血鉀 (Hypokalemia)：

    • 過去認為是 PA 的典型特徵，但目前研究顯示僅約 9-37% 的 PA 患者有自發性低血鉀。

    • 許多患者血鉀正常，或僅在服用排鉀利尿劑後才出現明顯低血鉀。

    • 低血鉀相關症狀：肌肉無力、疲倦、痙攣、麻痺、多尿（因腎因性尿崩症）、煩渴、心律不整（如心悸、QT 間期延長、U 波出現）。

  • 代謝性鹼中毒： 因氫離子從腎臟排出增加。

  • 其他症狀： 頭痛、多尿、夜尿。

  • 心血管和腎臟併發症風險增加： 如前所述，PA 患者發生中風、冠心病、心衰竭、心房顫動和蛋白尿的風險高於原發性高血壓患者。

6. 診斷 (Diagnosis)

PA 的診斷是一個多步驟的過程，包括篩檢、確診和亞型分類。

A. 篩檢 (Screening)

  • 哪些族群需要篩檢？ (根據 Endocrine Society 臨床指引及台灣高血壓學會建議)

    1. 持續性高血壓 >150/100 mmHg (多次測量)。

    2. 頑固型高血壓 (使用 ≥3 種降壓藥，含利尿劑，血壓仍 >140/90 mmHg；或使用 ≥4 種藥物才能控制血壓)。

    3. 高血壓合併自發性或利尿劑引起的顯著低血鉀 (<3.5 mmol/L)。

    4. 高血壓合併腎上腺意外瘤 (adrenal incidentaloma)。

    5. 高血壓合併睡眠呼吸中止症 (obstructive sleep apnea)。

    6. 高血壓且有一級親屬患有早發性高血壓或腦血管意外 (<40歲)。

    7. 所有 PA 患者的一級親屬若有高血壓，應考慮篩檢。

  • 篩檢指標：血漿醛固酮濃度 (Plasma Aldosterone Concentration, PAC) 與血漿腎素活性 (Plasma Renin Activity, PRA) 或直接腎素濃度 (Direct Renin Concentration, DRC) 的比值 (Aldosterone-to-Renin Ratio, ARR)。

    • 篩檢前準備 (非常重要)：

      1. 校正低血鉀： 低血鉀會抑制醛固酮分泌，應先補充鉀離子至正常範圍。

      2. 藥物調整： 許多降壓藥會影響 ARR 的判讀，理想情況下應停藥。

        • 應停用至少 4 週的藥物： Spironolactone, Eplerenone, Amiloride, Triamterene (保鉀利尿劑)。甘草製品也應避免。

        • 應停用至少 2 週的藥物 (若臨床許可)：

          • Beta-blockers (可能偽升 ARR，因抑制腎素)

          • Alpha-2 agonists (如 Clonidine, Methyldopa) (可能偽升 ARR)

          • NSAIDs (可能偽升 ARR)

          • ACEI, ARB, Renin inhibitors (可能偽降 ARR，因增加腎素)

          • Diuretics (thiazide, loop diuretics) (可能偽降 ARR，因刺激腎素)

          • Dihydropyridine CCBs (可能偽降 ARR)

        • 影響較小或可持續使用的藥物 (若無法完全停藥)：

          • Verapamil slow-release (非 DHP CCB)

          • Hydralazine

          • Alpha-1 blockers (如 Prazosin, Doxazosin, Terazosin)

      3. 採血時機與姿勢： 通常建議在早晨 (8-10 AM)，患者活動至少2小時後，採坐姿或立姿15-30分鐘後抽血。

    • ARR 判讀：

      • PAC 單位： ng/dL 或 pmol/L (1 ng/dL ≈ 27.7 pmol/L)

      • PRA 單位： ng/mL/hr

      • DRC 單位： mU/L 或 pg/mL

      • ARR 閾值 (Cut-off values)： 因檢測方法和單位而異，需參考各實驗室標準。

        • 一般而言，若 PAC (ng/dL) / PRA (ng/mL/hr) > 20-30，且 PAC > 10-15 ng/dL，則懷疑 PA。

        • 若使用 DRC，則 PAC (ng/dL) / DRC (mU/L) > 2.4-4 (需換算單位，或 PAC (pmol/L) / DRC (mU/L) > 30-50)。

      • 重要：單純 ARR 升高不足以診斷 PA，需同時考慮 PAC 絕對值是否也升高，且 PRA/DRC 是否被抑制。 例如，PRA 極低時，即使 PAC 正常也可能導致 ARR 升高。

B. 確診試驗 (Confirmatory Testing)

  • 若篩檢 ARR 陽性，需進行確診試驗以證實醛固酮分泌的自主性（即不受 RAS 調控）。

  • 除非患者有自發性低血鉀、檢測不到的血漿腎素，且 PAC > 20 ng/dL (550 pmol/L)，這些情況下 PA 診斷已相當明確，可考慮不進行確診試驗。

  • 常用的確診試驗 (台灣較常用前兩者)：

    1. 口服鈉負荷試驗 (Oral Sodium Loading Test)：

      • 方法：給予高鈉飲食 (每日補充 5-6 g 鈉，即約 12-15 g NaCl) 連續 3 天，同時監測血鉀並適時補充。第3天收集24小時尿液，檢測尿中醛固酮、鈉、鉀、肌酐酸。

      • 判讀：若24小時尿醛固酮 > 12-14 μ g/24h (且尿鈉 > 200 mEq/24h，表示鈉負荷足夠)，則支持 PA 診斷。

    2. 生理食鹽水輸注試驗 (Saline Infusion Test, SIT)：

      • 方法：患者平躺至少1小時後，於4小時內靜脈輸注2公升生理食鹽水 (0.9% NaCl)。輸注前及輸注結束時抽血檢測 PAC, PRA, Cortisol。

      • 判讀：若輸注後 PAC 未被抑制到 < 5 ng/dL (140 pmol/L)，則支持 PA 診斷。PAC > 10 ng/dL (280 pmol/L) 更具診斷性。需注意血壓及血鉀變化，尤其心衰竭或腎功能不佳者慎用。

    3. Fludrocortisone 抑制試驗 (Fludrocortisone Suppression Test, FST)：

      • 方法：口服 Fludrocortisone (0.1 mg Q6H) 4天，同時給予氯化鈉補充 (30 mmol TID) 並監測血鉀 (維持在 4.0 mmol/L 左右)。第4天測量上午10點立姿 PAC 及 PRA，以及上午7點和10點的血漿皮質醇。

      • 判讀：若第4天上午10點立姿 PAC > 6 ng/dL (165 pmol/L)，且 PRA 被抑制，同時皮質醇濃度在上午10點低於上午7點 (排除 ACTH 影響)，則支持 PA。此法較複雜，多用於研究。

    4. Captopril 挑戰試驗 (Captopril Challenge Test)：

      • 方法：患者坐姿，口服 Captopril 25-50 mg。服藥前及服藥後1或2小時抽血檢測 PAC, PRA。

      • 判讀：正常情況下 Captopril 會抑制 ACE，使 Ang II 下降，進而降低醛固酮。若服藥後 PAC 未下降 >30% 或 PAC 仍 >15 ng/dL 且 PRA 仍受抑制，則支持 PA。此試驗偽陰性率較高。

C. 亞型分類 (Subtype Classification)

  • 確診 PA 後，需進行亞型分類以決定治療策略 (手術 vs. 藥物)。

  • 主要目標：區分單側病灶 (APA 或單側增生，適合手術) 和雙側病灶 (BAH/IHA，主要藥物治療)。

  • 1. 腎上腺影像學檢查：

    • 電腦斷層 (Adrenal CT)： 首選影像工具，薄切 (1-3 mm) 可提高偵測小型腺瘤的敏感度。

      • 可發現單側腺瘤、雙側增生、正常大小腎上腺或罕見的腎上腺癌。

      • 限制：

        • CT 可能無法區分無功能腺瘤 (non-functioning adenoma，隨年齡增加常見) 和 APA。

        • 小型 APA (<1 cm) 可能在 CT 上不明顯。

        • BAH 可能在 CT 上表現為正常或僅輕微增厚。

    • 核磁共振 (Adrenal MRI)： 對於 CT 顯影劑過敏或需要更好軟組織對比時可考慮，但對區分功能性與非功能性腺瘤並無優勢。

  • 2. 腎上腺靜脈取樣 (Adrenal Venous Sampling, AVS)：

    • 黃金標準，用於確定醛固酮過度分泌是來自單側還是雙側腎上腺。

    • 適應症：

      • 所有計劃接受手術治療的 PA 患者，除非患者年輕 (<35-40歲)、有自發性低血鉀、顯著醛固酮升高，且 CT 明確顯示單側腎上腺腺瘤 (>1 cm) 而對側腎上腺正常。

      • CT 顯示雙側異常 (如雙側結節或增生)。

      • CT 顯示單側腺瘤，但患者年齡較大 (因無功能腺瘤盛行率高)。

      • CT 正常或僅有微小結節 (<1 cm)。

    • 操作： 由有經驗的放射科醫師執行，經股靜脈途徑，分別置入導管至左右腎上腺靜脈及下腔靜脈 (IVC) 採集血液樣本，檢測醛固酮和皮質醇濃度。常同時或分段給予 ACTH (cosyntropin) 刺激以減少因壓力導致的皮質醇分泌波動，並最大化醛固酮分泌差異。

    • 判讀：

      • 導管置放成功確認 (Selectivity Index, SI)： 腎上腺靜脈血皮質醇濃度 / 周邊靜脈 (IVC) 血皮質醇濃度。

        • 基礎狀態 (無 ACTH 刺激)：SI ≥ 2.0 - 3.0

        • ACTH 刺激後：SI ≥ 3.0 - 5.0

      • 側化確認 (Lateralization Index, LI)：

        • 優勢側腎上腺靜脈 (Aldosterone/Cortisol) / 非優勢側腎上腺靜脈 (Aldosterone/Cortisol)。

        • 基礎狀態：LI ≥ 2.0

        • ACTH 刺激後：LI ≥ 4.0

        • 若 LI 達到閾值，表示為單側優勢分泌，適合手術。若無側化，則為雙側分泌。

      • 對側抑制 (Contralateral Suppression)： 優勢側確認後，非優勢側的 Aldosterone/Cortisol 比值若接近或低於周邊靜脈，則更支持單側病灶。

    • AVS 具侵入性，需有經驗團隊執行，潛在併發症包括腹股溝血腫、腎上腺出血或梗塞 (罕見)。

7. 鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

  • 其他繼發性高血壓：

    • 腎血管性高血壓 (Renovascular hypertension)：PRA 會升高。

    • 庫欣氏症候群 (Cushing's syndrome)：皮質醇過多，可能有鹽皮質激素效應，但主要症狀不同。

    • 嗜鉻細胞瘤 (Pheochromocytoma)：陣發性高血壓、心悸、頭痛、盜汗。

    • 甲狀腺功能亢進/低下。

  • 其他引起醛固酮升高但腎素也升高的情況 (繼發性高醛固酮症)：

    • 利尿劑使用。

    • 心衰竭、肝硬化腹水、腎病症候群 (有效循環容積不足)。

    • 腎素分泌瘤 (Renin-secreting tumor) (極罕見)。

  • 其他引起低血鉀和高血壓，但醛固酮和腎素均低的疾病：

    • Liddle syndrome (偽性高醛固酮症，ENaC 基因突變)。

    • AME syndrome (Apparent Mineralocorticoid Excess, 11β-HSD2 缺乏)。

    • 甘草酸 (Licorice) 或 Carbenoxolone 攝取過多 (抑制 11β-HSD2)。

    • 外源性鹽皮質激素使用。

8. 治療 (Treatment)

治療目標：血壓正常化、血鉀正常化、逆轉或預防醛固酮對心血管和腎臟的有害影響。

  • A. 單側病灶 (APA, 單側腎上腺增生)：

    • 腹腔鏡腎上腺切除術 (Laparoscopic adrenalectomy)：

      • 首選治療。

      • 術後約 30-60% 患者血壓可完全正常化 (不再需降壓藥)，大部分其餘患者血壓控制改善，藥物需求減少。

      • 生化指標 (醛固酮、腎素、血鉀) 通常可恢復正常。

      • 影響手術後血壓完全緩解的因素：病程長短、術前血壓控制情況、年齡、BMI、腎功能、同時存在原發性高血壓。

      • 術前準備：使用鹽皮質激素受體拮抗劑 (MRA) 控制血壓和血鉀數週至數月。

      • 術後追蹤：監測血壓、血鉀。部分患者術後可能出現短暫性高血鉀 (因對側腎上腺長期受抑制，功能恢復需時) 或低醛固酮症，需注意。

  • B. 雙側病灶 (BAH/IHA) 或 單側病灶但不適合/不願手術者：

    • 藥物治療：鹽皮質激素受體拮抗劑 (Mineralocorticoid Receptor Antagonists, MRAs)

      1. Spironolactone (螺內酯)：

        • 非選擇性 MRA，也拮抗雄性素和黃體素受體。

        • 起始劑量：12.5-25 mg/day，逐漸增加至有效控制血壓和血鉀的最低劑量，通常為 25-100 mg/day，最高可達 400 mg/day。

        • 副作用：男性女乳症 (gynecomastia)、乳房脹痛、性慾減退、勃起功能障礙、女性月經不規則。高劑量時發生率較高。高血鉀。

      2. Eplerenone (依普利酮)：

        • 選擇性 MRA，對雄性素和黃體素受體親和力低，因此性相關副作用較少。

        • 起始劑量：25 mg BID，可增至 50 mg BID。

        • 效價約為 Spironolactone 的 50-75%，價格較高。

        • 副作用：高血鉀。

      3. Finerenone (非奈利酮)：

        • 新型非類固醇選擇性 MRA，結構與傳統類固醇 MRA 不同。

        • 目前主要核准用於治療第二型糖尿病合併慢性腎臟病的患者，以減少腎病進展和心血管事件。

        • 其在 PA 的角色和劑量仍在研究中，但理論上具有潛力。

      • MRA 使用注意事項：

        • 定期監測血鉀和腎功能 (eGFR)，尤其在開始治療、調整劑量或合併使用影響腎功能/血鉀藥物 (如 ACEI, ARB, NSAIDs) 時。

        • 避免高鉀飲食或鉀補充劑 (除非醫師指示)。

    • 其他輔助降壓藥物：

      • 若單用 MRA 血壓控制仍不佳，可加用其他降壓藥，如 Thiazide 利尿劑 (小劑量，注意血鉀)、CCBs (Amiloride 可阻斷 ENaC，有助於控制血壓和血鉀，但台灣不易取得)。避免使用 ACEI/ARB 作為 PA 的主要治療藥物，因其無法有效阻斷醛固酮的直接效應，但可在 MRA 基礎上用於進一步降壓或有其他適應症時。

  • C. 家族性高醛固酮症 Type I (GRA)：

    • 小劑量糖皮質激素： 如 Dexamethasone 0.125-0.5 mg/睡前，或 Prednisone 2.5-5 mg/day。目標是使用能抑制 ACTH 並使醛固酮正常的最低劑量，以減少長期類固醇副作用。

    • 也可用 MRAs 治療。

9. 預後 (Prognosis)

  • 手術治療 APA：

    • 生化治癒率 (血鉀正常、ARR 正常化) 非常高 (>90-95%)。

    • 高血壓治癒率 (血壓 <140/90 mmHg 且不需藥物) 約 30-60%。即使血壓未完全治癒，多數患者血壓控制也會顯著改善。

  • 藥物治療 BAH/IHA：

    • MRAs 能有效控制血壓、矯正低血鉀，並可能逆轉部分醛固酮介導的心血管和腎臟損害。

    • 需長期服藥和監測。

  • 早期診斷與治療的重要性：

    • 無論手術或藥物治療，早期介入有助於更好地控制血壓，並減少長期的心血管和腎臟併發症風險。病程越長，高血壓越根深蒂固，心血管結構改變越難逆轉。

10. 台灣相關指引/共識

  • 台灣高血壓學會在其高血壓治療指引中，有針對繼發性高血壓篩檢的建議，其中包括了原發性高醛固酮症的篩檢時機。

  • 台灣內分泌學會亦關注此疾病。

  • 臨床實踐上，台灣各大醫學中心對於 PA 的診斷流程（包括 ARR 篩檢、確診試驗的選擇如生理食鹽水輸注試驗、以及 AVS 的執行）已趨於成熟，並參考國際指引（如 Endocrine Society Guideline）。

  • 健保對於相關檢查（如 PAC, PRA, AVS）及藥物（如 Spironolactone, Eplerenone）多有給付，但部分細節（如 Eplerenone 的給付條件）需依最新規定。

以上是對原發性高醛固酮症的詳細介紹。這個主題涵蓋了從基礎病生理到臨床診斷治療的各個方面，確實是內科考試的重點。

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