嗜鉻細胞瘤 (Pheochromocytoma)

我們來詳細介紹嗜鉻細胞瘤 (Pheochromocytoma) 與副神經節瘤 (Paraganglioma, PPGL)。這兩者常被合稱為 PPGLs，嗜鉻細胞瘤特指發生於腎上腺髓質的腫瘤，而副神經節瘤則指發生於腎上腺外的交感或副交感神經節的腫瘤。為方便說明，以下若未特別指明，嗜鉻細胞瘤的描述也常涵蓋副神經節瘤。

嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤 (Pheochromocytoma and Paraganglioma, PPGLs)

1. 定義 (Definition)

  • 嗜鉻細胞瘤 (Pheochromocytoma)：起源於腎上腺髓質嗜鉻細胞 (chromaffin cells) 的神經內分泌腫瘤，會自主過度分泌兒茶酚胺 (catecholamines)，如腎上腺素 (epinephrine)、正腎上腺素 (norepinephrine) 和多巴胺 (dopamine)。

  • 副神經節瘤 (Paraganglioma)：起源於腎上腺外的交感神經節（常分泌兒茶酚胺，位於腹部、骨盆、胸腔）或副交感神經節（通常不分泌或僅分泌少量兒茶酚胺，主要位於頭頸部，如頸動脈體瘤、迷走神經球瘤）。

2. 流行病學 (Epidemiology)

  • 相對罕見，年發生率約為每百萬人 2-8 例。

  • 在高血壓患者中，盛行率約為 0.1% 至 0.6%。

  • 可發生於任何年齡，但高峰期在 30-50 歲。

  • 約 10-20% 的嗜鉻細胞瘤為惡性。過去有所謂的「10%法則」(rule of 10s)，但隨著基因檢測的進步，許多比例已被修正：

    • 約 25-35% (甚至更高) 的 PPGLs 與遺傳性基因突變相關。

    • 雙側腎上腺嗜鉻細胞瘤的比例也高於傳統的10%。

    • 腎上腺外副神經節瘤的比例約 15-20%。

    • 惡性比例約 10-17% (嗜鉻細胞瘤) 至 50% (某些副神經節瘤，尤其是SDHB突變相關者)。

  • 台灣本土的精確流行病學數據較缺乏，但臨床醫師應對此疾病保持警覺。

3. 病因與遺傳學 (Etiology and Genetics)

PPGLs 的發生與多種基因突變相關，可分為散發性或遺傳性。目前已知至少有超過 20 個易感基因。

  • 遺傳性症候群相關基因：

    • 馮·希佩爾-林道症候群 (Von Hippel-Lindau, VHL) 基因突變： 約佔遺傳性 PPGLs 的一部分，常為雙側，主要分泌正腎上腺素。

    • 多發性內分泌腫瘤第二型 (Multiple Endocrine Neoplasia type 2, MEN2A, MEN2B) - RET 基因突變： 常為雙側嗜鉻細胞瘤，主要分泌腎上腺素。

    • 神經纖維瘤第一型 (Neurofibromatosis type 1, NF1) - NF1 基因突變： 發生 PPGLs 的風險增加。

    • 琥珀酸脫氫酶 (Succinate Dehydrogenase, SDH) 亞基基因突變：

      • SDHB：與惡性副神經節瘤風險顯著相關，預後較差。

      • SDHD：常表現為頭頸部副神經節瘤，具父系遺傳印記 (paternally imprinted)。

      • SDHC, SDHA, SDHAF2：也與 PPGLs 相關。

    • 其他較罕見基因：TMEM127, MAX, EPAS1 (HIF2A) 等。

  • 散發性 PPGLs： 部分也可能帶有體細胞突變 (somatic mutations)。

臨床提示： 年輕發病、雙側腫瘤、腎上腺外腫瘤、有家族史、或伴隨其他症候群特徵者，應強烈懷疑遺傳性因素並考慮基因檢測。

4. 病理生理學 (Pathophysiology)

  • 腫瘤細胞自主合成、儲存並釋放過量的兒茶酚胺。

  • 兒茶酚胺的作用：

    • 正腎上腺素 (Norepinephrine)： 主要作用於 α1, α2, β1 腎上腺素受體。引起血管收縮 (α1)、心跳加快 (β1)、心肌收縮力增強 (β1)。

    • 腎上腺素 (Epinephrine)： 作用於 α1, α2, β1, β2 腎上腺素受體。除了類似正腎上腺素的作用外，還能舒張支氣管 (β2)、促進糖質新生和糖原分解 (β2)，導致高血糖。

    • 多巴胺 (Dopamine)： 作用於多巴胺受體及部分腎上腺素受體。其代謝產物對診斷有意義。

  • 兒茶酚胺的釋放可以是持續性的，也可以是陣發性的，導致臨床症狀多變。

  • 長期過量的兒茶酚胺可導致心血管併發症，如高血壓性心臟病、心肌病變 (catecholamine-induced cardiomyopathy)、心律不整等。

5. 臨床表現 (Clinical Manifestations)

症狀多樣且不具特異性，常被形容為「偉大的模仿者 (the great mimic)」。

  • 典型三聯症 (Classic Triad)：

    1. 陣發性頭痛 (Episodic headache)：常為搏動性劇痛。

    2. 心悸 (Palpitations)：伴或不伴心搏過速。

    3. 盜汗 (Diaphoresis)：大量出汗。

    • 此三聯症同時出現的特異性較高，但敏感性不高（並非所有患者都有）。

  • 高血壓 (Hypertension)：

    • 持續性高血壓 (Sustained hypertension)：最常見，約 50-60%。

    • 陣發性高血壓 (Paroxysmal hypertension)：血壓突然急劇升高，伴隨上述三聯症狀。

    • 正常血壓 (Normotension)：約 15-20% 的患者在測量時血壓可能正常，尤其是在症狀緩解期或腫瘤主要分泌多巴胺時。

    • 姿勢性低血壓 (Orthostatic hypotension)：由於血管內容積相對不足及 α 受體反應遲鈍。

  • 其他常見症狀：

    • 焦慮、恐慌發作 (panic attack-like symptoms)

    • 蒼白 (pallor)

    • 噁心、嘔吐、腹痛、便秘

    • 體重減輕 (因代謝亢進)

    • 高血糖 (因胰島素分泌受抑制及胰島素阻抗增加)

    • 顫抖 (tremor)

    • 視力模糊

  • 嗜鉻細胞瘤危象 (Pheochromocytoma Crisis)：

    • 一種危及生命的緊急情況，由大量兒茶酚胺突然釋放引起。

    • 表現為：嚴重高血壓或低血壓/休克、高熱、代謝性酸中毒、多重器官衰竭 (心、肺、腎、肝)、腦血管意外、瀰漫性血管內凝血 (DIC)。

    • 誘發因素：手術、麻醉、分娩、某些藥物 (如 β-阻斷劑單獨使用、鴉片類藥物、三環抗憂鬱劑、metoclopramide)、影像檢查的對比劑注射、腫瘤壞死或出血。

  • 頭頸部副神經節瘤： 常無功能性 (不分泌兒茶酚胺)，症狀主要來自局部壓迫，如聽力喪失、耳鳴、聲音沙啞、吞嚥困難、頸部腫塊。

6. 診斷 (Diagnosis)

診斷主要依賴生化學證實兒茶酚胺過量，然後再進行影像學定位。

A. 生化學檢查 (Biochemical Testing)：

  • 首選檢測項目：

    1. 血漿游離變腎上腺素 (Plasma free metanephrines - normetanephrine and metanephrine)：

      • 敏感性最高 (約 97-99%)。兒茶酚胺在腫瘤內即被代謝為變腎上腺素，其釋放至血液中較為持續，較少受短期波動影響。

      • 採血時需注意：患者需平躺至少 30 分鐘，避免咖啡因、尼古丁、劇烈運動及某些藥物干擾。

    2. 24小時尿液分餾變腎上腺素及兒茶酚胺 (24-hour urinary fractionated metanephrines and catecholamines)：

      • 敏感性及特異性也相當高 (敏感性約 90-97%)。可反映一天內兒茶酚胺的總體分泌情況。

      • 需確保尿液收集完整，並注意飲食及藥物干擾。

      • 尿液肌酸酐 (creatinine) 需同時測定以評估收集是否完整。

  • 其他輔助檢測 (較少作為一線)：

    • 血漿兒茶酚胺 (Plasma catecholamines)：半衰期短，易受壓力影響，波動大，偽陽性高。

    • 可樂定抑制試驗 (Clonidine suppression test)：用於鑑別血漿正腎上腺素輕度升高是否為神經源性。正常情況下，Clonidine (α2-agonist) 可抑制交感神經釋放正腎上腺素；若為嗜鉻細胞瘤，則抑制效果不明顯。現較少使用，因血漿游離變腎上腺素的準確性更高。

  • 藥物干擾： 許多藥物可能影響生化檢測結果，如三環抗憂鬱劑、levodopa、α-阻斷劑、β-阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、phenothiazines、cocaine、amphetamine、acetaminophen (影響某些檢測方法) 等。檢測前應盡可能停用可疑藥物 (需臨床醫師評估風險)。

B. 影像學定位 (Imaging Studies)：

在生化學診斷確立後進行。

  • 電腦斷層掃描 (CT Scan)：

    • 腹部及骨盆 CT 是定位腎上腺及腹部副神經節瘤的首選之一。

    • 敏感性高 (約 85-95% for adrenal pheochromocytoma)。

    • 嗜鉻細胞瘤在 CT 上常表現為密度較高 (相較於腎臟)、顯影後增強明顯的腫塊，可能伴有壞死、囊性變或鈣化。

    • 注射含碘對比劑有誘發嗜鉻細胞瘤危象的微小風險，但若已進行適當 α-阻斷，風險很低。

  • 磁振造影 (MRI)：

    • 對偵測腎上腺嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤的敏感性與 CT 相似或更高 (約 90-100%)。

    • 尤其適用於：兒童、孕婦、對 CT 對比劑過敏者、或需更好軟組織對比時 (如評估血管侵犯)。

    • 嗜鉻細胞瘤在 T2 加權影像上常呈現特徵性的高訊號 ("light-bulb sign")，但並非所有腫瘤皆如此。

    • Gadolinium 對比劑通常安全。

  • 功能性影像 (Functional Imaging)：

    • 當 CT/MRI 未發現腫瘤、懷疑多發性或轉移性病灶、或定位腎上腺外副神經節瘤時使用。

    1. <sup>123</sup>I-MIBG (metaiodobenzylguanidine) Scintigraphy：

      • MIBG 結構類似正腎上腺素，可被嗜鉻細胞攝取。

      • 特異性高 (約 95-100%)，敏感性約 77-90% (對嗜鉻細胞瘤較好，對某些副神經節瘤，尤其是頭頸部或 SDHB 相關者，敏感性較低)。

      • 需停用可能干擾 MIBG 攝取的藥物 (如 labetalol, tricyclic antidepressants, calcium channel blockers)。

    2. <sup>68</sup>Ga-DOTATATE PET/CT (或 PET/MRI)：

      • 針對體抑素受體 (somatostatin receptors, SSTRs)，PPGLs 常高度表現 SSTRs。

      • 對於偵測頭頸部副神經節瘤、SDHx 相關 PPGLs 及轉移性病灶，敏感性優於 MIBG。目前被認為是許多情況下的首選功能性影像。

    3. <sup>18</sup>F-FDG PET/CT：

      • 對於惡性、去分化 (dedifferentiated) 或 SDHB 相關的 PPGLs，FDG PET/CT 可能更有用，因這些腫瘤葡萄糖代謝常較旺盛。

    4. <sup>18</sup>F-DOPA PET/CT： 敏感性高，尤其對副神經節瘤，但在台灣較不普及。

C. 遺傳學檢測 (Genetic Testing)：

  • 建議所有 PPGLs 患者都應考慮進行遺傳學諮詢和檢測，因為高達 35-40% 的患者可能帶有致病基因突變。

  • 特別是以下情況：

    • 有 PPGLs 家族史。

    • 臨床特徵提示特定遺傳症候群 (如 VHL, MEN2, NF1)。

    • 雙側腎上腺嗜鉻細胞瘤。

    • 腎上腺外副神經節瘤 (尤其是多發性)。

    • 年輕發病 (<45-50歲)。

    • 惡性 PPGLs。

7. 鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

需與其他引起類似症狀的疾病鑑別：

  • 高血壓： 原發性高血壓、腎血管性高血壓、其他續發性高血壓 (如庫欣氏症、原發性高醛固酮症)。

  • 焦慮症、恐慌症。

  • 甲狀腺功能亢進症。

  • 更年期症候群 (潮熱)。

  • 心律不整。

  • 類癌瘤 (Carcinoid syndrome)。

  • 藥物副作用或戒斷症狀 (如酒精、古柯鹼、安非他命)。

  • 自律神經失調。

  • 低血糖症。

  • 肥大細胞增生症 (Mastocytosis)。

8. 治療 (Management)

主要治療方式是手術切除腫瘤。 術前準備至關重要。

A. 術前準備 (Preoperative Preparation)：

目標是控制血壓、心率，並恢復血管內容積，以降低術中血流動力學不穩定的風險。通常需要 7-14 天。

  1. Alpha-腎上腺素阻斷劑 (Alpha-adrenergic blockade)：

    • 首要步驟，必須在 Beta-阻斷劑之前使用。 單獨使用 Beta-阻斷劑會導致未被拮抗的 α-受體介導血管收縮惡化，可能引發高血壓危象。

    • 藥物選擇：

      • Phenoxybenzamine： 非選擇性、長效、不可逆 α-阻斷劑。傳統標準用藥。起始劑量 10 mg BID，逐漸增加至血壓控制良好 (坐姿血壓 <130/80 mmHg，站立時收縮壓 >90 mmHg 且有輕微姿勢性低血壓)，心率適當。常見副作用：鼻塞、姿勢性低血壓、反射性心搏過速。

      • 選擇性 α1-阻斷劑 (如 Doxazosin, Prazosin, Terazosin)： 短效、可逆。副作用較少，術後低血壓恢復較快。但控制血壓波動的效果可能不如 Phenoxybenzamine。

    • 目標： 血壓控制在 <130/80 mmHg (坐姿)，站立時收縮壓 >90 mmHg，避免明顯姿勢性低血壓。

  2. Beta-腎上腺素阻斷劑 (Beta-adrenergic blockade)：

    • 在充分 α-阻斷後 (通常2-3天後) 才可開始使用。

    • 用於控制 α-阻斷後可能出現的反射性心搏過速。

    • 藥物選擇： Propranolol, Atenolol, Metoprolol 等。

    • 目標： 心率控制在 60-80 次/分。

  3. 血容量擴充 (Volume expansion)：

    • 長期兒茶酚胺過量導致血管收縮和血管內容積相對不足。α-阻斷後血管擴張，需補充血容量。

    • 鼓勵高鈉飲食和足夠液體攝入 (術前幾天可靜脈輸液補充生理食鹽水)。

  4. 鈣離子通道阻斷劑 (Calcium channel blockers)：

    • 如 Nifedipine, Amlodipine。可作為 α-阻斷劑的輔助，或在無法耐受 α-阻斷劑時使用，有助於控制血壓和預防冠狀動脈痙攣。

  5. Metyrosine (Demser)：

    • 酪胺酸羥化酶抑制劑，抑制兒茶酚胺合成。

    • 用於術前準備困難、無法手術或轉移性疾病的患者。副作用較多 (如鎮靜、錐體外症狀)。

B. 手術治療 (Surgical Resection)：

  • 腹腔鏡腎上腺切除術 (Laparoscopic adrenalectomy) 是多數腎上腺嗜鉻細胞瘤 (<6-8 cm，無局部侵犯) 的標準術式。相較於傳統開放手術，恢復快、疼痛少。

  • 對於較大、疑似惡性或侵犯周圍組織的腫瘤，可能需要開放手術。

  • 術中需有經驗的麻醉團隊密切監測血流動力學，並準備好應對血壓劇烈波動的藥物 (如 phentolamine, sodium nitroprusside, esmolol, norepinephrine)。

  • 術後可能出現低血壓 (因術前 α-阻斷及兒茶酚胺突然下降) 或低血糖 (胰島素分泌恢復)。

C. 惡性嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤的治療 (Management of Malignant PPGLs)：

  • 惡性的診斷主要基於出現遠處轉移 (至非嗜鉻組織，如骨、肝、肺、淋巴結)。組織學本身無法可靠區分良惡性。

  • 治療目標是控制症狀、減緩腫瘤生長。

  • 治療選項：

    • 手術切除原發灶及可切除的轉移灶。

    • <sup>131</sup>I-MIBG 放射治療： 對於 MIBG 攝取陽性的轉移性病灶。

    • 化學治療： CVD方案 (Cyclophosphamide, Vincristine, Dacarbazine) 是標準方案之一，但反應率有限。Temozolomide 也被使用。

    • 肽受體放射性核素治療 (PRRT)： 如 <sup>177</sup>Lu-DOTATATE，適用於 SSTR 陽性的腫瘤。

    • 酪胺酸激酶抑制劑 (Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs)： 如 Sunitinib，在部分研究中顯示有一定療效。

    • 緩和性放射治療： 針對有症狀的骨轉移等。

    • 症狀控制： 長期使用 α/β 阻斷劑，Metyrosine。

D. 嗜鉻細胞瘤危象的處理 (Management of Pheochromocytoma Crisis)：

  • 立即入住 ICU。

  • 控制極度高血壓： 靜脈注射 Phentolamine (α-阻斷劑)、Sodium nitroprusside、Nicardipine。

  • 處理心搏過速/心律不整： 在充分 α-阻斷後，可使用 Esmolol (短效 β-阻断剂)。

  • 支持治療： 氧氣、液體復甦、矯正電解質及酸鹼失衡。

  • 避免使用可能惡化情況的藥物： 如單獨使用 β-阻斷劑。

  • 待情況穩定後，盡快安排手術切除。

9. 預後 (Prognosis)

  • 良性嗜鉻細胞瘤： 手術切除後預後良好，5年存活率 >95%。但仍有復發風險 (約 10-15%)，需長期追蹤。

  • 惡性嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤： 預後較差，變異大。5年存活率約 30-85%，取決於腫瘤負荷、生長速度、治療反應等。SDHB 突變相關者預後通常更差。

10. 追蹤 (Follow-up)

所有 PPGLs 患者術後均需終身追蹤，因有復發、轉移或發生第二原發腫瘤的風險。

  • 術後早期： 術後 2-6 週檢測血漿或尿液變腎上腺素，確認生化指標是否恢復正常。

  • 長期追蹤：

    • 每年至少一次臨床評估和生化檢測 (血漿游離變腎上腺素或24小時尿液分餾變腎上腺素)。

    • 若有遺傳性基因突變，需根據相應症候群的建議進行其他器官系統的篩查。

    • 影像學追蹤的頻率和方式尚無統一標準，需個體化。

11. 特殊考量 (Special Considerations)

  • 懷孕期間的嗜鉻細胞瘤：

    • 對母嬰均有極高風險。未診斷的嗜鉻細胞瘤在懷孕期間的母體死亡率可達 40-50%。

    • 診斷和治療具挑戰性。MRI 是首選影像檢查。

    • 治療：早期 α-阻斷 (Phenoxybenzamine 通常被認為相對安全)，然後 β-阻斷。手術時機取決於孕周和臨床情況，通常建議在第二孕期中期或剖腹產時一併切除。

  • 無症狀的腎上腺偶見瘤 (Incidentaloma)： 若影像學特徵懷疑嗜鉻細胞瘤 (如 CT >10 HU unenhanced, heterogeneous, cystic, >4cm)，或患者有高血壓/陣發性症狀，均應進行生化篩查。

以上是對嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤的詳細介紹。這是一個複雜但重要的內分泌疾病，其診斷和治療需要多學科團隊的合作。

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