陣發性夜間血紅素尿症 (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH)

陣發性夜間血紅素尿症 (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH)是一種罕見但重要的後天性造血幹細胞疾病，其臨床表現多樣，主要特徵為血管內溶血、血栓形成傾向及骨髓功能低下。

陣發性夜間血紅素尿症 (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH)

1. 定義與核心特徵

PNH 是一種後天性、潛在致命的血液疾病，源於造血幹細胞 PIGA (phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, class A) 基因的體細胞突變 (somatic mutation)。此突變導致血球細胞表面缺乏糖基磷脂醯肌醇錨定蛋白 (glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins, GPI-APs)。其中最重要的兩種 GPI-APs 是 CD55 (Decay Accelerating Factor, DAF) 和 CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis, MIRL)，它們是補體系統的調節蛋白。缺乏這些蛋白使得紅血球對補體介導的溶解極度敏感，導致慢性血管內溶血。

核心特徵總結：

  • 後天性 PIGA 基因突變。

  • 血球細胞表面 GPI-APs 缺失 (尤其是 CD55, CD59)。

  • 慢性血管內溶血。

  • 血栓形成高風險。

  • 不同程度的骨髓功能低下。

2. 流行病學

PNH 是一種罕見疾病，估計全球盛行率約為每百萬人 1-10 例。發病年齡無特定高峰，可見於各年齡層，但較常診斷於青壯年 (30-40歲)。性別分佈無明顯差異。
台灣本土的精確流行病學數據較缺乏，但臨床上仍可見案例，且常與再生不良性貧血 (Aplastic Anemia, AA) 或骨髓增生異常綜合症 (Myelodysplastic Syndromes, MDS) 相關聯。

3. 病因與病理生理學

3.1. PIGA 基因突變與 GPI 錨定蛋白缺乏：

  • PIGA 基因位於 X 染色體上，負責 GPI 錨的早期生物合成步驟。由於 X 染色體失活 (lyonization)，女性細胞中只有一個 PIGA 等位基因是活性的，因此單一 PIGA 基因突變即可導致 GPI 錨合成缺陷，這解釋了為何 PNH 不是性聯遺傳疾病，而是後天獲得性疾病。

  • PIGA 突變的造血幹細胞會產生缺乏 GPI 錨的子代血球 (紅血球、白血球、血小板)。

  • 缺乏 GPI 錨導致細胞膜上無法正確錨定多種蛋白質，包括：

    • CD55 (DAF)： 抑制 C3 和 C5 轉化酶的形成。

    • CD59 (MIRL)： 抑制膜攻擊複合物 (Membrane Attack Complex, MAC, C5b-9) 的形成。

  • PNH 細胞 (尤其是紅血球) 因缺乏 CD55 和 CD59 的保護，對自發性或被觸發的補體活化極為敏感，導致補體系統過度活化，形成 MAC 並溶解紅血球。

3.2. 血管內溶血 (Intravascular Hemolysis)：

  • PNH 紅血球在循環中持續被補體攻擊而溶解，釋放出大量游離血紅素 (free hemoglobin)。

  • 游離血紅素會清除血管內的一氧化氮 (Nitric Oxide, NO)，導致 NO 耗竭。NO 耗竭會引起平滑肌張力異常 (dystonia)，表現為食道痙攣、吞嚥困難、腹痛、勃起功能障礙，以及肺動脈高壓。

  • 游離血紅素也會被氧化，釋放鐵離子，產生氧化壓力，進一步損傷組織。

3.3. 血栓形成 (Thrombosis)：

  • PNH 患者發生血栓的風險極高，是其主要致殘及致死原因。

  • 血栓可發生於動脈或靜脈，但以靜脈血栓更常見，且常發生於不尋常部位，如：

    • 肝靜脈 (Budd-Chiari syndrome)

    • 門靜脈、腸繫膜靜脈

    • 腦靜脈竇

    • 皮膚靜脈

  • 血栓形成的確切機制複雜且多因素，可能包括：

    • PNH 血小板活化異常 (缺乏 GPI-APs 的血小板更易活化)。

    • 補體活化直接促進凝血。

    • NO 耗竭導致內皮功能障礙和促凝狀態。

    • 溶血釋放的物質 (如游離血紅素、ADP) 促進血栓。

3.4. 骨髓功能低下 (Bone Marrow Failure)：

  • 許多 PNH 患者同時存在不同程度的骨髓功能低下，表現為全血球減少 (pancytopenia)。

  • PNH 常與再生不良性貧血 (AA) 和低風險骨髓增生異常綜合症 (MDS) 相關。

    • 約 1/3 的 AA 患者可檢測到 PNH clone。

    • 部分 PNH 患者可能先有 AA 病史，或在病程中發展為 AA。

    • PNH clone 的出現可能與免疫介導的骨髓損傷有關，PIGA 突變的細胞可能具有相對的生長優勢或逃避免疫攻擊。

4. 臨床表現

PNH 的臨床表現多樣，取決於 PNH clone 的大小、溶血程度、血栓事件及骨髓衰竭的嚴重程度。

4.1. 溶血相關表現：

  • 血紅素尿 (Hemoglobinuria)： 經典表現為晨間解深色尿 (可樂色或茶色)，因睡眠時呼吸性酸中毒可能加劇補體活化。但並非所有患者都有此典型表現，且血紅素尿可能為間歇性。

  • 貧血症狀： 疲倦、虛弱、呼吸困難、心悸、蒼白。

  • 黃疸 (Jaundice)： 間接膽紅素升高所致。

  • 膽結石 (Cholelithiasis)： 慢性溶血導致膽色素結石風險增加。

  • 慢性腎臟病 (Chronic Kidney Disease, CKD)： 長期血紅素尿和腎臟 hemosiderin 沉積可導致腎功能損害。

4.2. 血栓相關表現：

  • 症狀取決於血栓部位，如：

    • 腹部靜脈血栓： 腹痛、腹水 (Budd-Chiari syndrome)、腸缺血。

    • 腦靜脈竇血栓： 頭痛、視力模糊、癲癇、神經功能缺損。

    • **深層靜脈血栓 (DVT)：**肢體腫脹、疼痛。

    • 肺栓塞 (PE)： 胸痛、呼吸困難、咳血。

4.3. 骨髓功能低下相關表現：

  • 貧血： 除溶血外，骨髓造血不足也會加重貧血。

  • 感染風險增加： 白血球 (尤其是嗜中性球) 減少。

  • 出血傾向： 血小板減少。

4.4. 一氧化氮耗竭相關表現 (平滑肌張力異常)：

  • 吞嚥困難 (Dysphagia)、食道痙攣。

  • 腹痛 (Abdominal pain)。

  • 勃起功能障礙 (Erectile dysfunction)。

  • 肺高壓 (Pulmonary hypertension)： 導致運動耐受力下降、呼吸困難。

5. 實驗室檢查與診斷

5.1. 初步檢查：

  • 全血細胞計數 (CBC/DC)：

    • 貧血 (通常為正球性，但若伴有缺鐵則可能為小球性)。

    • 網狀紅血球 (Reticulocyte) 計數：在無骨髓衰竭時通常升高；若合併骨髓衰竭則可能正常或降低。

    • 白血球及血小板計數：可能正常，或因骨髓衰竭而減少。

  • 溶血指標：

    • 乳酸脫氫酶 (LDH)：顯著升高 (常 > 1.5-2 倍正常上限)，是血管內溶血的敏感指標。

    • 間接膽紅素 (Indirect bilirubin)：升高。

    • 血漿結合珠蛋白 (Haptoglobin)：顯著降低或測不到。

    • 血漿游離血紅素 (Plasma free hemoglobin)：升高。

  • 尿液檢查 (Urinalysis)：

    • 潛血陽性 (血紅素尿)。

    • 尿液含鐵血黃素 (Urine hemosiderin)：陽性 (慢性血管內溶血的證據)。

  • Coombs test (DAT)： 通常陰性 (用於排除自體免疫溶血性貧血)。

5.2. 確診檢查：流式細胞儀 (Flow Cytometry)

  • 檢測血球細胞表面 GPI-APs 的缺乏是診斷 PNH 的黃金標準。

  • 應同時檢測至少兩種不同細胞系 (如紅血球、顆粒球/單核球) 上的至少兩種不同 GPI-APs (如 CD59 和 CD55 for RBCs; CD24, FLAER, CD14, CD16 for WBCs)。

    • 紅血球： 檢測 CD59 和 CD55 的表達。PNH 紅血球可分為 Type I (正常表達), Type II (部分缺乏), Type III (完全缺乏)。

    • 顆粒球 (Granulocytes) 和 單核球 (Monocytes)： 檢測 CD24, CD16, CD14, CD66b 等 GPI-APs，或使用 FLAER (Fluorescein-labeled proaerolysin)，FLAER 可直接結合 GPI 錨，對 PNH clone 的檢測更為敏感和特異。

  • PNH clone size： 指 GPI-AP 缺陷細胞所佔的百分比。顆粒球或單核球的 PNH clone size 通常更能反映造血幹細胞層面的 PNH clone 大小，且較不受輸血影響。

  • 診斷閾值： 即使是很小的 PNH clone (如顆粒球 >0.01%) 也具有臨床意義，尤其是在 AA 或 MDS 患者中，提示可能進展或與 PNH 相關的併發症風險。

5.3. 骨髓檢查 (Bone Marrow Aspiration and Biopsy)：

  • 非診斷 PNH 的必要條件，但常規執行以評估骨髓整體造血功能、細胞形態，並排除其他骨髓疾病 (如 AA, MDS, 白血病)。

  • 骨髓在 PNH 患者中可表現為增生低下、正常增生或增生活躍 (視溶血刺激程度和骨髓衰竭狀況而定)。

5.4. 其他檢查：

  • PIGA 基因突變分析： 主要用於研究，臨床診斷不常規進行，因 PIGA 突變多樣且檢測複雜。

  • 影像學檢查： 根據臨床懷疑進行，如腹部超音波/CT/MRI (懷疑肝靜脈或門靜脈血栓)、腦部 MRI/MRV (懷疑腦靜脈竇血栓)、心臟超音波 (評估肺高壓)。

6. 鑑別診斷

  • 其他溶血性貧血：

    • 自體免疫溶血性貧血 (AIHA)：Coombs test 陽性。

    • 遺傳性球形紅血球症 (Hereditary spherocytosis)。

    • G6PD 缺乏症。

    • 微血管病性溶血性貧血 (MAHA) 如 TTP, HUS。

  • 骨髓衰竭綜合症：

    • 再生不良性貧血 (Aplastic anemia, AA)。

    • 骨髓增生異常綜合症 (Myelodysplastic syndromes, MDS)。

  • 不明原因血栓形成。

  • 不明原因腹痛或肝功能異常 (如 Budd-Chiari syndrome)。

7. 治療

PNH 的治療目標是控制溶血、預防和治療血栓、改善骨髓功能、提升生活品質並延長存活。

7.1. 支持性治療：

  • 輸血： 針對症狀性貧血給予紅血球濃厚液。白血球減除的血品可減少異體免疫反應。

  • 鐵劑補充： 慢性血管內溶血導致尿中鐵流失 (hemosiderinuria)，常需補充鐵劑。

  • 葉酸補充： 因細胞快速轉換，應常規補充葉酸。

  • 維他命B12補充： 若有缺乏則補充。

7.2. 抗凝治療 (Anticoagulation)：

  • 所有具臨床顯著 PNH (clinical PNH, 通常指有溶血證據或症狀，且顆粒球 PNH clone >10-20%) 的患者，即使無血栓病史，也應考慮預防性抗凝治療，除非有禁忌症。 (此觀點依不同指引可能略有差異，需個體化評估)

  • 已發生血栓事件的患者，需接受長期甚至終身抗凝治療。

  • 治療選擇包括傳統口服抗凝劑 (Warfarin) 或直接口服抗凝劑 (DOACs)。在急性期或特定情況下可使用低分子量肝素 (LMWH) 或普通肝素。

  • 補體抑制劑治療可顯著降低血栓風險，但部分患者仍可能需要抗凝。

7.3. 補體抑制劑 (Complement Inhibitors)：
這是 PNH 治療的重大突破，能有效控制血管內溶血，改善症狀，降低血栓風險，提升生活品質。

  • Eculizumab (Soliris®)：

    • 機制： 人源化單株抗體，特異性結合補體蛋白 C5，阻止其裂解為 C5a 和 C5b，從而抑制末端補體活化及 MAC 的形成。

    • 療效： 顯著減少血管內溶血 (LDH 下降)，改善貧血 (減少輸血需求)，減輕疲勞，降低血栓事件發生率，改善腎功能，改善與 NO 耗竭相關的症狀。

    • 給藥： 靜脈輸注，初始誘導期後每兩週維持治療。

    • 副作用： 頭痛、鼻咽炎等。最需注意的是 增加罹患腦膜炎雙球菌 (Neisseria meningitidis) 感染的風險 (因抑制末端補體途徑)。患者在開始治療前至少兩週應接種腦膜炎雙球菌疫苗 (針對 A, C, W, Y 型及 B 型)，並在治療期間考慮預防性使用抗生素 (部分地區指引建議)。

    • 監測： LDH 水平 (評估溶血控制情況)，PNH clone size (通常不會因 Eculizumab 而改變)。

    • 突破性溶血 (Breakthrough hemolysis)： 部分患者可能在兩次給藥間期末或因補體活化增強 (如感染) 時出現溶血，可能需調整劑量或給藥頻率。

  • Ravulizumab (Ultomiris®)：

    • 機制： 長效 C5 抑制劑，作用機制與 Eculizumab 相同，但半衰期更長。

    • 給藥： 靜脈輸注，初始誘導劑量後，每 8 週維持治療一次 (體重 <40kg 者每 4 週)。亦有皮下注射劑型。

    • 優勢： 給藥頻率大幅降低，提升病人便利性。療效與安全性與 Eculizumab 相當。

    • 注意事項： 同樣需要預防腦膜炎雙球菌感染。

  • Pegcetacoplan (Empaveli® / Aspaveli®)：

    • 機制： 靶向補體 C3 的聚乙二醇化胜肽抑制劑。C3 抑制劑不僅能阻斷末端補體途徑 (MAC 形成)，也能抑制 C3b 介導的血管外溶血 (extravascular hemolysis)，因為 PNH 紅血球表面仍可能被 C3b 調理，而被脾臟的巨噬細胞清除。

    • 適用對象： 主要用於對 C5 抑制劑反應不佳 (如仍有持續貧血、血管外溶血) 的 PNH 成人患者。

    • 給藥： 皮下輸注，每週兩次。

    • 療效： 對於 C5 抑制劑治療後仍有貧血的患者，Pegcetacoplan 能更有效地提升血紅素水平，減少輸血需求。

    • 注意事項： 同樣有感染風險，需接種腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌疫苗。

7.4. 造血幹細胞移植 (Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT)：

  • 唯一可能治癒 PNH 的方法。

  • 適應症：

    • 合併嚴重骨髓衰竭 (如重度再生不良性貧血) 的 PNH 患者。

    • 對補體抑制劑治療反應不佳或無法耐受，且有危及生命的併發症 (如反覆嚴重血栓) 的年輕患者。

  • 考量： HSCT 本身有其風險，包括移植物抗宿主病 (GVHD)、感染、器官毒性等。需仔細評估患者狀況、是否有合適的捐贈者以及移植的風險效益。

  • 隨著補體抑制劑的發展，HSCT 在 PNH 治療中的角色有所調整，更多用於骨髓衰竭為主要問題的患者。

7.5. 其他治療：

  • 雄性激素 (Androgens) 和 免疫抑制劑 (如 Cyclosporine, ATG)： 主要用於治療合併的骨髓衰竭，對於 PNH 本身的溶血效果有限或不確定。

  • 類固醇 (Corticosteroids)： 短期使用可能在某些情況下 (如溶血危象) 暫時減少補體活化，但長期使用副作用多，不建議作為常規治療。

8. 預後

  • 未治療的 PNH： 自然病程下，PNH 是一種嚴重疾病，中位存活期約 10-15 年。主要死因為血栓、骨髓衰竭相關併發症 (感染、出血) 或轉化為急性白血病 (較罕見)。

  • 補體抑制劑時代： Eculizumab 及後續補體抑制劑的出現顯著改善了 PNH 患者的預後，大幅降低了血栓風險，改善了生活品質，並使患者存活率接近同齡健康人群。

  • 然而，即使使用補體抑制劑，仍需注意：

    • 血管外溶血 (使用 C5 抑制劑時)。

    • 骨髓衰竭的進展。

    • PNH clone 仍存在，停藥後症狀會復發。

    • 轉化為 MDS/AML 的風險 (雖然不高，但仍存在)。

9. 特殊考量

  • 懷孕 (Pregnancy)：

    • PNH 女性懷孕屬於高風險妊娠，血栓風險顯著增加，溶血可能加劇。

    • Eculizumab 和 Ravulizumab 在懷孕期間被認為相對安全，且能改善母嬰預後。需在多專科團隊 (血液科、產科) 指導下密切監測和管理。

    • 抗凝治療在孕期需謹慎選擇藥物 (如 LMWH)。

  • 手術 (Surgery)：

    • 手術會增加補體活化和血栓風險。

    • 圍手術期應優化 PNH 控制 (如確保補體抑制劑有效覆蓋)，並給予適當的血栓預防。

  • 疫苗接種 (Vaccination)：

    • 使用補體抑制劑 (尤其是 C5 抑制劑和 C3 抑制劑) 的患者，必須接種腦膜炎雙球菌疫苗 (A,C,W,Y 型及 B 型)。

    • 建議接種肺炎鏈球菌疫苗和季節性流感疫苗。

總結來說，PNH 是一種複雜的疾病，診斷依賴流式細胞儀檢測 GPI-AP 缺陷細胞。治療上，補體抑制劑已成為標準療法，顯著改善了患者的預後。然而，仍需關注血栓預防、骨髓衰竭的管理以及藥物相關的注意事項。

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