抗精神病藥物惡性症候群 (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS)是一種罕見但可能致命的藥物不良反應，主要與使用多巴胺受體拮抗劑（尤其是抗精神病藥物）有關。
抗精神病藥物惡性症候群 (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS)
1. 定義 (Definition)
NMS 是一種由多巴胺受體拮抗劑（最常見的是抗精神病藥物）引起的特異質性 (idiosyncratic) 反應，其特徵為高熱、肌肉僵硬、意識狀態改變及自主神經系統功能失調。這是一個醫療急症，需要立即識別和處理。
2. 流行病學 (Epidemiology)
發生率： 估計在接受抗精神病藥物治療的患者中約為 0.02% 至 3%。隨著第二代（非典型）抗精神病藥物的使用增加及臨床醫師警覺性提高，發生率有下降趨勢。
好發族群：
年輕男性似乎風險較高。
使用高劑量、高效價 (high-potency) 的第一代抗精神病藥物。
快速增加藥物劑量或改為肌肉注射劑型。
脫水、身體約束、激躁、先前有NMS病史、腦部器質性病變等。
3. 病因/觸發藥物 (Etiology/Triggering Medications)
主要觸發藥物：
第一代 (典型) 抗精神病藥物 (First-generation antipsychotics, FGAs)： 如 Haloperidol, Fluphenazine。這是最常見的誘因。
第二代 (非典型) 抗精神病藥物 (Second-generation antipsychotics, SGAs)： 如 Risperidone, Olanzapine, Clozapine 等，雖然風險相對較低，但仍可能發生。
其他可能觸發藥物：
止吐劑 (Antiemetics)： 具有多巴胺拮抗作用的藥物，如 Metoclopramide, Prochlorperazine, Promethazine。
突然停用多巴胺促效劑 (Dopamine agonists)： 例如在巴金森氏症患者中突然停用 Levodopa 或其他多巴胺促效劑。
鋰鹽 (Lithium)：單獨使用較少見，但與抗精神病藥物併用可能增加風險。
4. 病理生理學 (Pathophysiology)
NMS 的確切機制尚未完全闡明，但主流理論認為與中樞神經系統多巴胺 D2 受體的突然且顯著的阻斷有關，尤其是在以下區域：
下視丘 (Hypothalamus)： 影響體溫調節中樞，導致高熱。
基底核 (Basal ganglia) 及黑質紋狀體路徑 (Nigrostriatal pathway)： 導致肌肉僵硬（錐體外徑症狀的一種極端形式）。
邊緣系統 (Limbic system) 及中腦皮質路徑 (Mesocortical pathway)： 可能與意識狀態改變有關。
其他可能的機制包括：
交感神經過度活化： 導致自主神經功能失調。
骨骼肌細胞的直接毒性或代謝異常： 導致橫紋肌溶解。
5. 臨床表現 (Clinical Manifestations)
NMS 的症狀通常在開始用藥、增加劑量或停用多巴胺促效劑後的數小時至數週內出現，典型表現為核心四聯症 (Classic tetrad)：
高熱 (Hyperthermia)：
體溫通常 >38°C，嚴重時可超過 40°C。
這是NMS的標誌性特徵之一。
肌肉僵硬 (Muscle rigidity)：
廣泛性、極度僵硬，常被描述為「鉛管樣僵硬 (lead-pipe rigidity)」。
可伴隨齒輪樣僵硬 (cogwheel rigidity)、顫抖 (tremor)、運動遲緩 (bradykinesia)、張力異常 (dystonia)、舞蹈指痙症 (choreoathetosis) 等。
意識狀態改變 (Altered mental status)：
早期可能表現為激躁、困惑、嗜睡。
可進展至譫妄、木僵 (stupor) 甚至昏迷 (coma)。
自主神經系統不穩定 (Autonomic dysfunction)：
心搏過速 (Tachycardia) 最常見。
血壓不穩 (labile blood pressure)，可高可低。
呼吸急促 (Tachypnea)。
大量出汗 (Diaphoresis)。
唾液分泌過多 (Sialorrhea)。
大小便失禁 (Incontinence)。
其他可能伴隨的症狀：
吞嚥困難 (Dysphagia)
構音困難 (Dysarthria)
反射異常 (通常是反射低下或消失，但偶爾可見反射增強)
6. 實驗室檢查 (Laboratory Findings)
肌酸激酶 (Creatine Kinase, CK) 顯著升高：
幾乎所有NMS患者CK都會升高，通常 >1000 IU/L，甚至可達數萬至數十萬 IU/L。
反映橫紋肌溶解 (rhabdomyolysis)。
白血球增多 (Leukocytosis)： 通常為 10,000-40,000/μL，伴有左移 (left shift)。
肝功能異常： AST、ALT、LDH 升高。
電解質不平衡： 低血鈉、高血鉀或低血鉀、高血磷或低血磷、低血鈣。
代謝性酸中毒 (Metabolic acidosis)。
肌紅蛋白尿 (Myoglobinuria)： 尿液呈深色，可能導致急性腎損傷 (Acute Kidney Injury, AKI)。
血清鐵濃度降低 (Low serum iron)： 雖然非特異性，但在NMS中常見。
腦脊髓液 (CSF) 檢查：通常正常或僅有輕微蛋白質升高，主要用於排除中樞神經感染。
7. 診斷標準 (Diagnostic Criteria)
NMS 是一個臨床診斷，需要排除其他可能原因。目前沒有單一公認的黃金標準，常用的診斷標準包括 Levenson's criteria 和 DSM-5 criteria。
A. Levenson's Criteria (常用於臨床研究):
需要暴露於多巴胺拮抗劑，並滿足以下條件：
3 個主要標準 (Major criteria):
發燒 (Fever)
肌肉僵硬 (Rigidity)
CK 升高 (Elevated CK)
或 2 個主要標準 + 至少 4 個次要標準 (Minor criteria):
心搏過速 (Tachycardia)
血壓異常 (abnormal blood pressure，不穩定或升高)
呼吸急促 (Tachypnea)
意識狀態改變 (Altered mental status)
盜汗 (Diaphoresis)
白血球增多 (Leukocytosis)
B. DSM-5 Criteria (美國精神醫學會):
A. 近期曾使用多巴胺拮抗劑（如抗精神病藥物）或停用多巴胺促效劑。
B. 嚴重肌肉僵硬。
C. 高熱 (體溫 >38°C)。
D. 以下至少兩項：
1. 盜汗 (Diaphoresis)
2. 吞嚥困難 (Dysphagia)
3. 顫抖 (Tremor)
4. 大小便失禁 (Incontinence)
5. 意識狀態改變 (從困惑到昏迷)
6. 緘默 (Mutism)
7. 心搏過速 (Tachycardia)
8. 血壓升高或不穩定 (Elevated or labile blood pressure)
9. 白血球增多 (Leukocytosis)
10. 實驗室證據顯示肌肉損傷 (如 CK 升高)
E. 症狀無法用其他物質濫用、神經學或其他醫學狀況 (如病毒性腦炎) 更好地解釋。
F. 症狀並非僅發生於譫妄期間，且非由其他精神障礙 (如伴有緊張症的思覺失調症) 更好地解釋。
8. 鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
這是非常重要的一環，因為NMS的症狀可能與多種嚴重疾病重疊：
血清素症候群 (Serotonin Syndrome):
與使用血清素藥物有關。
關鍵區別： 血清素症候群常有肌陣攣 (myoclonus)、反射亢進 (hyperreflexia)、腹瀉、瞳孔放大；NMS則多為鉛管樣僵硬、反射低下。發病通常比NMS更快。
惡性高熱 (Malignant Hyperthermia):
與吸入性麻醉劑 (如 Halothane) 或去極化肌肉鬆弛劑 (如 Succinylcholine) 相關。
有家族史 (常染色體顯性遺傳)。
發病非常迅速 (手術中或術後不久)。
中樞神經系統感染 (CNS infections): 如腦膜炎 (meningitis)、腦炎 (encephalitis)。
可能有頸部僵硬 (meningismus)、頭痛、CSF異常。
中暑 (Heat stroke):
有高溫環境暴露史。
皮膚通常乾燥、潮紅 (NMS常盜汗)。
藥物戒斷症候群 (Drug withdrawal): 如酒精、苯二氮平類 (benzodiazepines)、巴比妥鹽 (barbiturates) 戒斷。
癲癇重積狀態 (Status epilepticus): 尤其是非抽搐型癲癇重積狀態。腦電圖 (EEG) 可協助診斷。
甲狀腺風暴 (Thyroid storm): 甲狀腺功能亢進病史，突眼、甲狀腺腫大。
致命性緊張症 (Lethal catatonia): 精神科疾病，臨床表現與NMS高度重疊，鑑別困難。NMS通常有更明顯的自主神經不穩定和更高的CK值。
其他： 破傷風 (tetanus)、抗膽鹼毒性症候群 (anticholinergic toxicity)、路易氏體失智症 (Dementia with Lewy bodies) 患者對抗精神病藥物極度敏感等。
9. 治療 (Treatment)
NMS 的治療原則是立即停藥、支持性治療、以及特定藥物治療。
立即停止致病藥物：
這是最關鍵的第一步。停用所有抗精神病藥物及其他可能的多巴胺拮抗劑。
若NMS因停用多巴胺促效劑引起，則應重新給予。
支持性治療 (Supportive care)：
積極降溫 (Aggressive cooling)： 物理降溫 (如冰敷、冷卻毯、甚至冰水灌洗)。退燒藥 (如 Acetaminophen) 通常效果不佳，因為高熱是中樞性而非發炎性。
水分及電解質補充 (Hydration and electrolyte correction)： 靜脈輸液以維持循環容積、矯正電解質紊亂、預防急性腎損傷。
呼吸道支持 (Airway support)： 維持呼吸道通暢，必要時氧氣供應或氣管插管及呼吸器輔助。
監測： 密切監測生命徵象、意識狀態、尿量、CK值、腎功能、電解質。通常建議入住加護病房 (ICU)。
預防併發症：
深層靜脈血栓 (DVT) 預防：使用肝素或低分子量肝素。
壓瘡 (Pressure ulcer) 預防：定時翻身。
吸入性肺炎 (Aspiration pneumonia) 預防：注意吞嚥功能，必要時鼻胃管餵食。
藥物治療 (Pharmacological therapy)：
Dantrolene Sodium：
直接作用的肌肉鬆弛劑，抑制肌漿網釋放鈣離子，從而減輕肌肉僵硬和產熱。
適用於嚴重高熱和肌肉僵硬的患者。
劑量：靜脈注射 1-2.5 mg/kg，可重複給予，每日最高劑量 10 mg/kg。口服劑型亦可使用。
需注意肝毒性。
Bromocriptine Mesylate：
多巴胺 D2 受體促效劑，作用於中樞以恢復多巴胺功能。
劑量：口服或經鼻胃管給予 2.5-10 mg，每日三次，可逐漸增加劑量。
可能副作用：噁心、嘔吐、低血壓。
Benzodiazepines (BZDs)：
如 Lorazepam, Diazepam。
可幫助控制躁動、焦慮，並有助於肌肉鬆弛。
靜脈注射或口服。
Amantadine：
另一種多巴胺促效劑，同時具有抗膽鹼作用。
劑量：口服 100 mg，每日二至三次。
效果不如 Bromocriptine 肯定。
電痙攣療法 (Electroconvulsive therapy, ECT)：
對於藥物治療反應不佳、症狀嚴重或持續的患者，ECT 是一種有效的治療選擇。
尤其適用於同時有緊張症 (catatonia) 表現的患者。
10. 預後 (Prognosis) 與併發症 (Complications)
預後：
若能早期診斷並給予適當治療，大多數患者可在 1-2 週內恢復。
死亡率過去曾高達 20-30%，但隨著早期識別和積極治療，目前已降至約 5-11.8%。
死亡原因主要為呼吸衰竭、心血管衰竭、急性腎損傷、瀰漫性血管內凝血 (DIC) 或敗血症。
常見併發症：
橫紋肌溶解 (Rhabdomyolysis) → 急性腎損傷 (AKI)
呼吸衰竭 (Respiratory failure)，可能因肌肉僵硬或吸入性肺炎
吸入性肺炎 (Aspiration pneumonia)
肺栓塞 (Pulmonary embolism) 或深層靜脈血栓 (DVT)
瀰漫性血管內凝血 (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC)
心律不整 (Arrhythmias)
肝衰竭 (Hepatic failure)
敗血症 (Sepsis)
再挑戰 (Rechallenge) 抗精神病藥物：
若患者仍需抗精神病藥物治療，再挑戰需非常謹慎。
建議至少等待 NMS 完全緩解後 2 週（有些建議更久，如6週）。
優先選擇低效價 (low-potency) 的非典型抗精神病藥物。
從極低劑量開始，緩慢增加劑量。
避免同時使用鋰鹽。
密切監測 NMS 復發的跡象。
復發風險約 30-50%。
11. 台灣本土考量
NMS 的診斷與治療原則在國際上具有高度共識，台灣的臨床實踐與國際指引基本一致。
藥物可近性： Dantrolene 和 Bromocriptine 在台灣均為可取得的藥物。
臨床警覺： 台灣的醫療人員對於 NMS 普遍具有一定的警覺性，但仍需持續教育以確保早期識別。
指引參考： 臨床醫師可參考國際指引 (如 UpToDate, Harrison's 等教科書) 及台灣精神醫學會或相關學會可能發布的建議。
總結來說，NMS 是一種嚴重的藥物不良反應，需要臨床醫師高度警覺。及時停藥、積極的支持性治療以及在適當時機使用特定藥物是成功處理NMS的關鍵。
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