神經內分泌腫瘤 (Neuroendocrine Tumor, NET)
神經內分泌腫瘤 (Neuroendocrine Tumor, NET)。是一群起源於神經內分泌細胞的異質性腫瘤，這些細胞廣泛分佈於身體各處，具有神經元和內分泌細胞的雙重特性，能夠合成、儲存並釋放生物胺和多肽荷爾蒙。
神經內分泌腫瘤 (Neuroendocrine Tumor, NET)
1. 定義與概述
2. 流行病學
發生率： 全球範圍內，NETs 的發生率約為每年每十萬人 5-7 例，且有逐年上升的趨勢，部分原因可能與診斷技術的進步和疾病意識的提高有關。好發部位： 胃腸胰神經內分泌腫瘤 (Gastroenteropancreatic NETs, GEP-NETs) 是最常見的類型，約佔所有 NETs 的 60-70%。其中，小腸、直腸、胰臟是常見原發部位。肺部 NETs (Lung NETs) 約佔 20-30%。其他少見部位包括胸腺、甲狀腺 (髓質癌)、腎上腺 (嗜鉻細胞瘤) 等。
台灣數據： 根據台灣癌症登記資料，NETs 的發生率亦有增加趨勢。具體數據可參考國家衛生研究院癌症研究所的最新報告。
3. 分類
* **神經內分泌腫瘤 (Neuroendocrine Tumor, NET)** - 分化良好 (Well-differentiated)
* **NET Grade 1 (G1)：**
* 有絲分裂計數 <2 per 10 HPF (High Power Fields) **且**
* Ki-67 指數 <3%
* **NET Grade 2 (G2)：**
* 有絲分裂計數 2-20 per 10 HPF **或**
* Ki-67 指數 3-20%
* **NET Grade 3 (G3)：**
* 有絲分裂計數 >20 per 10 HPF **或**
* Ki-67 指數 >20%
* *註：分化良好的 NET G3 雖然增殖活性高，但形態學上仍保留分化良好的特徵，其生物學行為和治療策略可能與分化差的神經內分泌癌 (NEC) 不同。*
* **神經內分泌癌 (Neuroendocrine Carcinoma, NEC)** - 分化差 (Poorly-differentiated)
* 通常 Ki-67 指數 >20% (常 >55%)，有絲分裂計數 >20 per 10 HPF。
* 形態學上呈現分化差的特徵。
* 包括**小細胞神經內分泌癌 (Small cell NEC)** 和**大細胞神經內分泌癌 (Large cell NEC)**。
* NECs 通常具有高度侵襲性，預後較差。
* **混合型神經內分泌-非神經內分泌腫瘤 (MiNEN)：** 腫瘤中同時含有神經內分泌成分和非神經內分泌成分（如腺癌），且每種成分至少佔30%。
4. 常見類型與臨床表現
* **胰臟 NETs (Pancreatic NETs, pNETs)**
* **胰島素瘤 (Insulinoma)：** 最常見的功能性 pNET。過度分泌胰島素導致低血糖。臨床表現符合 **Whipple's triad**：(1) 低血糖症狀 (如心悸、出汗、意識改變、癲癇)；(2) 症狀發生時血糖濃度 <50 mg/dL (或 <2.8 mmol/L)；(3) 補充葡萄糖後症狀緩解。
* **胃泌素瘤 (Gastrinoma)：** 過度分泌胃泌素，導致 **Zollinger-Ellison Syndrome (ZES)**。臨床表現：難治性或多發性消化性潰瘍 (常位於非典型部位如空腸)、胃食道逆流、腹瀉、腹痛。常與多發性內分泌腫瘤第一型 (MEN-1) 相關。
* **升糖素瘤 (Glucagonoma)：** 過度分泌升糖素。臨床表現為 **4D syndrome**：壞死溶解性游走性紅斑 (Necrolytic migratory erythema, NME)、糖尿病 (Diabetes)、深部靜脈血栓 (DVT)、憂鬱 (Depression)。還可見體重減輕、舌炎。
* **VIP瘤 (VIPoma)：** 過度分泌血管活性腸肽 (Vasoactive Intestinal Peptide)。臨床表現為 **WDHA syndrome** (或稱 Verner-Morrison syndrome)：大量水樣腹瀉 (Watery Diarrhea)、低血鉀 (Hypokalemia)、無胃酸症/低胃酸症 (Achlorhydria/Hypochlorhydria)。
* **生長抑素瘤 (Somatostatinoma)：** 過度分泌生長抑素。臨床表現：糖尿病、膽結石、脂肪瀉、體重減輕。
* **非功能性 pNETs：** 佔 pNETs 的大多數。早期無症狀，常因腫瘤增大引起的腹痛、黃疸、腹部腫塊或轉移灶而被發現。
* **胃腸道 NETs (Gastrointestinal NETs, GI-NETs)**
* **類癌瘤 (Carcinoid tumors)：** 傳統上用於描述分化良好的 GI-NETs，尤其是在小腸、闌尾、直腸和支氣管。
* **類癌症候群 (Carcinoid Syndrome)：** 主要發生於小腸 NETs 伴有肝轉移時，或原發於卵巢、支氣管等部位的 NETs (其分泌物不經肝臟代謝直接進入體循環)。因腫瘤分泌血清素 (serotonin)、緩激肽 (bradykinin) 等血管活性物質引起。典型症狀：陣發性皮膚潮紅 (flushing)、腹瀉、腹部絞痛、支氣管痙攣 (氣喘)。長期可導致類癌心臟病 (carcinoid heart disease)，主要影響右心瓣膜 (三尖瓣和肺動脈瓣)。
* **胃 NETs (Gastric NETs)：**
* Type 1：最常見，與慢性萎縮性胃炎、惡性貧血相關，高胃泌素血症導致腸嗜鉻樣細胞 (ECL cell) 增生。通常為多發、小型、低度惡性。
* Type 2：罕見，與 ZES 或 MEN-1 相關，高胃泌素血症。
* Type 3：散發性，與高胃泌素血症無關，通常為單一、較大、侵襲性較強。
* **小腸 NETs：** 最常見的 GI-NETs 部位，常位於迴腸末端。易發生多發性病灶和早期淋巴結及肝轉移。是引起類癌症候群的主要原因。
* **闌尾 NETs：** 常見於闌尾切除標本中意外發現，多為小型 (<1-2 cm)，預後良好。
* **直腸 NETs：** 發生率增加，多在內視鏡檢查時意外發現。小型 (<1 cm)、局限於黏膜下層的病灶預後佳。
5. 診斷
6. 治療
* **生長抑素類似物 (SSAs)：** 除了控制症狀，SSAs (高劑量 Octreotide LAR, Lanreotide Autogel) 對於分化良好 (G1/G2)、SSTR 陽性的晚期 GEP-NETs 和部分肺部 NETs，具有抗腫瘤增殖作用，可延緩疾病進展 (PFS)。此為 PROMID 和 CLARINET 研究證實。
* **標靶治療 (Targeted Therapy)：**
* **Everolimus (Afinitor®)：** mTOR 抑制劑。用於治療進展性、分化良好 (G1/G2) 的晚期胰臟 NETs (RADIANT-3 研究)、非功能性胃腸道及肺部 NETs (RADIANT-4 研究)。台灣健保對特定條件下的 pNETs, GI-NETs, Lung NETs 有給付。
* **Sunitinib (Sutent®)：** 多靶點酪胺酸激酶抑制劑 (TKI)，抑制 VEGFR, PDGFR 等。用於治療進展性、分化良好 (G1/G2) 的晚期胰臟 NETs (A6181111 研究)。台灣健保對特定條件下的 pNETs 有給付。
* **胜肽受體放射性核素治療 (Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT)：**
* 如 **Lutetium-177 (¹⁷⁷Lu)-DOTATATE (Lutathera®)**。將放射性同位素 (¹⁷⁷Lu) 與 SSA (DOTATATE) 結合，靶向殺傷表達 SSTR 的腫瘤細胞。用於治療進展性、分化良好 (G1/G2)、SSTR 陽性 (通常以 ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT 確認) 的 GEP-NETs，尤其是在 SSA 治療失敗後 (NETTER-1 研究主要針對中腸 NETs)。台灣目前已有條件開放使用並有健保給付。
* **化學治療 (Chemotherapy)：**
* **分化良好的 NETs (G1/G2)：** 對化療反應率通常不高。常用於進展快速、腫瘤負荷大或 SSA/標靶治療失敗的 pNETs。藥物組合如 Streptozocin + 5-FU/Doxorubicin，或 Capecitabine + Temozolomide (CAPTEM)。
* **分化差的神經內分泌癌 (NEC, G3) 及部分高增殖活性的 NET G3：** 對鉑類為基礎的化療較敏感。常用方案類似小細胞肺癌的治療，如 Etoposide + Cisplatin (EP) 或 Etoposide + Carboplatin (EC)。
* **肝臟導向治療 (Liver-Directed Therapy)：**
* 對於肝轉移為主的病人，可考慮：肝動脈栓塞 (TAE)、肝動脈化學栓塞 (TACE)、選擇性體內放射治療 (SIRT，如 Yttrium-90 microspheres)。
* **干擾素-α (Interferon-alpha)：** 曾用於類癌症候群控制和抗腫瘤治療，但因副作用較大且有更優選擇，現已較少使用。
腫瘤分級 (Grade)： G1 NETs 預後最好，NECs 預後最差。Ki-67 指數是重要的預後因子。腫瘤分期 (Stage)： 局限性疾病預後遠優於轉移性疾病。原發部位： 例如，闌尾 NETs 通常預後良好，而胰臟 NECs 預後較差。功能狀態： 非功能性 NETs 可能因延遲診斷而預後較差。SSTR 表現： SSTR 陽性可能意味著對 SSA 或 PRRT 治療有反應。治療反應。
8. 台灣本土考量
診療指引： 台灣癌症醫學會、消化系醫學會等相關學會可能會參考國際指引 (如 NCCN, ESMO/ENETS) 並結合本土經驗，提供診療建議或共識。建議參考最新的學會資訊。健保給付： 多種 NETs 治療藥物 (如長效 SSA、Everolimus、Sunitinib、¹⁷⁷Lu-DOTATATE) 及部分診斷工具 (如 ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT) 在台灣已有條件納入健保給付，但需符合特定規範。臨床醫師需熟悉相關給付規定。多專科團隊 (MDT)： NETs 的診斷與治療複雜，強調多專科團隊合作，包括腫瘤內科、一般外科/消化外科、胃腸肝膽科、影像醫學科、核醫科、病理科等。
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