多發性骨髓瘤 (Multiple Myeloma, MM)

多發性骨髓瘤 (Multiple Myeloma, MM)是一種漿細胞 (plasma cell) 惡性增殖性疾病，特徵為骨髓中出現異常的單株漿細胞，並分泌單株免疫球蛋白 (M-protein) 或其片段 (如游離輕鏈)，進而導致一系列器官損傷。

多發性骨髓瘤 (Multiple Myeloma, MM)

1. 定義

多發性骨髓瘤是一種源於終末分化 B 淋巴細胞——漿細胞的惡性腫瘤。這些惡性漿細胞在骨髓中異常增生，通常會產生大量的單株免疫球蛋白 (M-protein)，並侵犯骨骼及其他器官，導致特定的臨床症狀。

2. 流行病學

  • 發生率： MM 約佔所有惡性腫瘤的1-2%，佔血液惡性腫瘤的10-15%。

  • 好發年齡： 主要發生於中老年人，診斷時中位年齡約為65-70歲，40歲以下較少見。

  • 性別： 男性略多於女性。

  • 種族： 非裔美國人的發生率約為白人的兩倍。

  • 台灣數據： 根據台灣癌症登記資料，MM的發生率有逐年上升的趨勢，但相較於西方國家仍略低。好發年齡與國際趨勢相似。

3. 病因與危險因子

MM的確切病因尚不完全清楚，但已知相關的危險因子包括：

  • 年齡： 最重要的危險因子。

  • Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS)： MGUS 患者每年約有1%的機率進展為MM或其他相關漿細胞疾病。

  • 家族史： 有MM或其他漿細胞疾病家族史者，風險略微增加。

  • 種族： 如前述，非裔美國人風險較高。

  • 肥胖： 可能增加風險。

  • 慢性發炎或免疫刺激： 理論上可能相關，但證據尚不充分。

  • 輻射暴露、有機溶劑（如苯）暴露： 可能有關聯。

4. 病理生理學

MM的核心病理生理機制是惡性漿細胞的失控性增殖和存活，以及其分泌產物造成的影響：

  • 漿細胞增殖與骨髓浸潤： 惡性漿細胞在骨髓微環境中受到多種細胞因子（如IL-6）和黏附分子的刺激而增生，取代正常造血細胞，導致貧血、血小板減少、白血球減少。

  • 單株免疫球蛋白 (M-protein) 的產生：

    • 這些M-protein可以是完整的免疫球蛋白 (IgG最常見，其次是IgA、IgD，極少數為IgM或IgE) 或僅為游離輕鏈 (kappa或lambda型，稱為Bence Jones protein)。

    • M-protein可導致血液黏稠度增高 (hyperviscosity syndrome，尤其在IgM或高濃度IgA型)。

    • 游離輕鏈可沉積於腎小管，造成「骨髓瘤腎病變」(myeloma cast nephropathy)，導致腎功能不全。

  • 骨骼破壞： 惡性漿細胞會分泌促進破骨細胞 (osteoclast) 活性並抑制成骨細胞 (osteoblast) 功能的細胞因子 (如RANKL增加、OPG減少、DKK1等)，導致溶骨性病變 (lytic bone lesions)、骨質疏鬆、病理性骨折及高血鈣。

  • 免疫功能抑制： 正常免疫球蛋白生成減少，細胞免疫功能也受損，使患者易於感染。

5. 臨床表現

MM的臨床表現多樣，常以縮寫 CRAB 來概括其主要器官損傷：

  • C (Calcium elevation, 高血鈣)： 約15-20%患者在診斷時有高血鈣。症狀包括噁心、嘔吐、便秘、多尿、意識改變等。

  • R (Renal insufficiency, 腎功能不全)： 約20-40%患者有腎功能不全 (定義為Cr > 2 mg/dL 或 CrCl < 40 mL/min)。主要原因為輕鏈管型腎病 (cast nephropathy)、高血鈣、高尿酸血症、澱粉樣變性、藥物等。

  • A (Anemia, 貧血)： 最常見的症狀 (約70%患者)，通常為正球性正色素性貧血。原因包括骨髓浸潤、腎功能不全導致紅血球生成素 (EPO) 分泌減少、慢性發炎等。

  • B (Bone lesions, 骨骼病變)： 約80%患者有骨骼病變。症狀包括骨骼疼痛 (尤其是背痛、肋骨痛)、病理性骨折、脊髓壓迫。

其他重要臨床表現：

  • 感染： 因免疫功能低下，肺炎和泌尿道感染最常見，肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌是常見致病菌。

  • 高黏稠度症候群 (Hyperviscosity syndrome)： 較少見，多見於IgM型 (Waldenström macroglobulinemia，但高濃度IgA或IgG也可見)。症狀包括視力模糊、頭痛、頭暈、黏膜出血、意識障礙。

  • 神經學症狀： 除了脊髓壓迫，周邊神經病變也可能發生 (與疾病本身、澱粉樣變性或治療藥物相關)。

  • 出血傾向： M-protein可能干擾凝血因子功能或血小板功能。

  • 體重減輕、疲倦。

  • 無症狀： 部分患者 (如MGUS或SMM) 可能無任何症狀，僅在常規檢查中發現異常。

6. 實驗室檢查與影像學發現

6.1. 血液學檢查

  • 全血球計數 (CBC)： 常見貧血 (normocytic, normochromic)，白血球和血小板可能正常或減少。

  • 周邊血液抹片： 可見紅血球呈串錢狀排列 (rouleaux formation)，因M-protein使紅血球表面電荷改變。偶爾可見循環漿細胞 (plasma cell leukemia)。

  • 紅血球沉降速率 (ESR)： 通常顯著升高。

6.2. 生化學檢查

  • 腎功能： BUN, Creatinine, eGFR。

  • 電解質： 特別是血鈣 (需校正白蛋白)。

  • 總蛋白、白蛋白： 總蛋白可能升高，白蛋白可能降低或正常。若總蛋白與白蛋白差距過大 (globulin gap > 4 g/dL)，需懷疑M-protein存在。

  • 乳酸脫氫酶 (LDH)： 升高提示疾病活性高、預後較差。

  • β2-微球蛋白 (β2-microglobulin)： 由惡性漿細胞產生，也受腎功能影響。是重要的預後因子。

  • 尿酸： 可能升高。

6.3. 免疫學檢查 (血清與尿液)

  • 血清蛋白電泳 (Serum Protein Electrophoresis, SPEP)： 檢測血清中是否有單株免疫球蛋白尖峰 (M-spike)。

  • 血清免疫固定電泳 (Serum Immunofixation Electrophoresis, SIFE)： 確定M-spike的免疫球蛋白類型 (IgG, IgA, IgD, IgM, IgE) 和輕鏈類型 (kappa或lambda)。比SPEP更敏感。

  • 血清游離輕鏈分析 (Serum Free Light Chain Assay, sFLC; Freelite® assay)： 定量檢測血清中游離的kappa和lambda輕鏈濃度，並計算其比值 (kappa/lambda ratio)。對於輕鏈型MM、寡分泌型MM或監測治療反應非常重要。異常的sFLC ratio (正常約0.26-1.65) 提示單株輕鏈過量。

  • 定量免疫球蛋白 (Quantitative immunoglobulins)： 檢測IgG, IgA, IgM的總量，常可見非腫瘤相關的免疫球蛋白被抑制 (immune paresis)。

  • 24小時尿液蛋白電泳 (Urine Protein Electrophoresis, UPEP) 及免疫固定電泳 (Urine Immunofixation Electrophoresis, UIFE)： 檢測尿中是否有Bence Jones protein (單株游離輕鏈)。

6.4. 骨髓檢查

  • 骨髓穿刺與切片 (Bone marrow aspiration and biopsy)： 評估骨髓中漿細胞的比例和型態。MM診斷通常需要骨髓中單株漿細胞 ≥10%。漿細胞形態可能從成熟到不成熟或退行性變化。免疫組織化學染色 (CD138, CD38, CD56, cyclin D1等) 有助於確認漿細胞身份和特性。

6.5. 細胞遺傳學與分子生物學檢查

對骨髓漿細胞進行檢查，對預後評估和治療選擇有重要意義：

  • 傳統染色體核型分析 (Karyotyping)： 敏感度較低。

  • 螢光原位雜交 (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH)： 檢測特定的染色體異常，如：

    • 高危險因子： t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p) (TP53缺失), gain(1q)。

    • 標準風險因子： 超二倍體 (hyperdiploidy), t(11;14), t(6;14)。

  • 次世代定序 (Next-Generation Sequencing, NGS)： 可檢測更多基因突變，如 KRAS, NRAS, BRAF, TP53, FAM46C 等，但目前在常規臨床應用上仍在發展。

6.6. 影像學檢查

用於評估骨骼病變的範圍和性質：

  • 傳統全身骨骼X光攝影 (Skeletal survey)： 過去的標準檢查，可發現典型的溶骨性病變 (punched-out lesions)、瀰漫性骨質疏鬆、病理性骨折。但對早期或髓內病變不敏感。

  • 低劑量全身電腦斷層 (Low-dose whole-body CT, WBLDCT)： 目前許多指引推薦作為首選，敏感度高於X光，能更好地顯示溶骨性病變和髓外病灶。

  • 磁振造影 (MRI)： 對於評估骨髓浸潤程度、脊髓壓迫、椎體病灶、或X光/CT陰性但懷疑骨骼病變時非常敏感。常規用於脊椎和骨盆，或針對有症狀的部位。

  • 正子斷層掃描 (PET-CT，通常用 ¹⁸F-FDG)： 可評估疾病的代謝活性，有助於偵測髓內和髓外病灶、評估治療反應和預後。對於預後不良的患者或懷疑髓外疾病時特別有用。

7. 診斷標準 (根據國際骨髓瘤工作組 IMWG)

7.1. 多發性骨髓瘤 (MM)

需同時滿足以下兩項：

  1. 骨髓中單株漿細胞 ≥10% 或 經活檢證實的骨性或髓外漿細胞瘤 (plasmacytoma)。

  2. 並且，至少存在以下一項「骨髓瘤定義事件 (Myeloma-Defining Events, MDEs)」：

    • CRAB症狀中的任一項：

      • Calcium elevation: 血鈣 > 11 mg/dL 或比正常上限高 > 1 mg/dL。

      • Renal insufficiency: 肌酸酐清除率 < 40 mL/min 或血清肌酸酐 > 2 mg/dL (且排除其他原因)。

      • Anemia: 血紅素 < 10 g/dL 或比正常下限低 > 2 g/dL (且排除其他原因)。

      • Bone lesions: 影像學檢查 (X光、CT或PET-CT) 發現一處或多處溶骨性病變。

    • 或，以下任一項生物標記提示惡性度高，即使無CRAB症狀 (SliM CRAB)：

      • Sixty: 骨髓中單株漿細胞比例 ≥60%。

      • Light chain: 血清游離輕鏈比值 (involved/uninvolved FLC ratio) ≥100 (且involved FLC ≥100 mg/L)。

      • MRI: MRI檢查發現 >1處 局部骨骼或骨髓病灶 (每處病灶至少5mm)。

7.2. Smoldering Multiple Myeloma (SMM) (冒煙型多發性骨髓瘤)

需同時滿足以下兩項：

  1. 血清M-protein (IgG或IgA) ≥3 g/dL，或 尿液M-protein (Bence Jones protein) ≥500 mg/24hr，及/或 骨髓中單株漿細胞比例 10-59%。

  2. 並且，無任何「骨髓瘤定義事件」(CRAB或SliM CRAB)。

    • SMM患者進展為活動性MM的風險較高，需密切追蹤。高風險SMM (如"20/20/20" rule: M-protein >2g/dL, sFLC ratio >20, BM plasma cells >20%) 可能考慮早期治療。

7.3. Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) (意義未明的單株伽瑪球蛋白血症)

需同時滿足以下三項：

  1. 血清M-protein <3 g/dL。

  2. 骨髓中單株漿細胞比例 <10%。

  3. 無任何「骨髓瘤定義事件」(CRAB或SliM CRAB)，也無漿細胞增殖性疾病相關的其他症狀或澱粉樣變性。

    • MGUS是MM的癌前狀態，每年約1%進展為MM或其他相關疾病。

8. 分期系統

目前最廣泛使用的是 Revised International Staging System (R-ISS)，結合了血清β2-微球蛋白、血清白蛋白、LDH以及高風險細胞遺傳學異常：

  • R-ISS Stage I:

    • 血清 β2-microglobulin < 3.5 mg/L

    • 血清 Albumin ≥ 3.5 g/dL

    • 標準風險細胞遺傳學 (無高風險異常)

    • LDH ≤ 正常上限

  • R-ISS Stage III:

    • 血清 β2-microglobulin ≥ 5.5 mg/L

    • 並且 具有高風險細胞遺傳學異常 [t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p), gain(1q)] 或 LDH > 正常上限

  • R-ISS Stage II:

    • 不符合Stage I或Stage III標準者。

R-ISS分期能有效預測患者的存活期。

9. 鑑別診斷

  • MGUS 和 SMM： 如上述標準區分。

  • Waldenström 巨球蛋白血症 (Waldenström Macroglobulinemia)： 屬於淋巴漿細胞性淋巴瘤 (lymphoplasmacytic lymphoma)，主要分泌IgM型M-protein，常伴有高黏稠度症候群、淋巴結腫大、肝脾腫大，骨骼病變少見。骨髓細胞形態也不同。

  • 孤立性漿細胞瘤 (Solitary plasmacytoma)： 單一漿細胞腫瘤病灶 (骨骼或髓外)，無全身性MM的證據 (骨髓漿細胞<10%，無CRAB)。

  • AL 型澱粉樣變性 (AL Amyloidosis)： 由單株游離輕鏈錯誤摺疊形成澱粉樣纖維沉積於各器官 (心、腎、肝、神經等) 造成損傷。部分MM患者可合併AL amyloidosis。

  • POEMS 症候群： 一種罕見的副腫瘤症候群，特徵為 Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M-protein, Skin changes。

  • 轉移癌至骨骼： 如乳癌、肺癌、攝護腺癌等，需靠病史、影像學特徵及病理活檢區分。

  • 其他原因導致的貧血、腎衰竭或高血鈣。

10. 治療原則

10.1. 治療目標與分層

  • 治療目標： 達到深度且持久的緩解、延長存活期、改善生活品質、減輕症狀。

  • 治療分層： 主要根據患者年齡、體能狀態 (ECOG performance status)、共病症，將初診斷MM患者分為：

    • 適合移植者 (Transplant-eligible, TE)： 通常指年齡 <65-70歲，無嚴重共病症，能耐受高劑量化療和自體幹細胞移植 (ASCT) 的患者。

    • 不適合移植者 (Transplant-ineligible, TI)： 年齡較大或有顯著共病症，無法耐受ASCT的患者。

10.2. 適合移植的初診斷 MM (TE)

標準治療流程通常包括：

  1. 誘導治療 (Induction therapy)： 目標是快速減少腫瘤負荷，達到深度緩解。

    • 目前標準方案： 通常為三藥或四藥組合。

      • VRd (Bortezomib, Lenalidomide, Dexamethasone)： 最經典且廣泛使用的三藥方案。

      • Dara-VRd (Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, Dexamethasone)： 四藥方案，在多項臨床試驗中顯示出優於VRd的療效，尤其在達到更深度緩解 (如MRD陰性) 方面。已成為許多地區的首選。

      • KRd (Carfilzomib, Lenalidomide, Dexamethasone)： 也是有效的三藥方案，Carfilzomib是第二代蛋白酶體抑制劑。

    • 誘導治療通常進行4-6個療程。

  2. 幹細胞收集 (Stem cell mobilization and collection)： 在誘導治療後，若反應良好，則進行周邊血幹細胞收集。

  3. 高劑量化療與自體幹細胞移植 (High-dose chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplantation, ASCT)：

    • 給予高劑量Melphalan (馬法蘭)，然後輸注先前收集的自體幹細胞以恢復造血功能。

    • ASCT能顯著改善無惡化存活期 (PFS) 和總存活期 (OS)，仍是TE患者的標準治療。

  4. 鞏固治療 (Consolidation therapy) (選擇性)： 部分患者在ASCT後可能接受短期鞏固治療 (如VRd或Lenalidomide)，以加深緩解，但其角色仍在研究中。

  5. 維持治療 (Maintenance therapy)： 見後述。

10.3. 不適合移植的初診斷 MM (TI)

治療目標是控制疾病、維持生活品質，避免過度毒性。

  • 目前標準方案：

    • DRd (Daratumumab, Lenalidomide, Dexamethasone)： 臨床試驗顯示優於Rd，是目前TI患者的一線標準治療之一。

    • VRd-lite (Bortezomib, Lenalidomide, Dexamethasone，劑量調整或給藥頻率降低)： 也是有效的選擇。

    • Rd (Lenalidomide, Dexamethasone)： 過去的標準，現多用於無法耐受更強方案的患者。

    • VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednisone)： 也是一個選擇，尤其在Lenalidomide使用受限的地區。

  • 治療通常持續進行直到疾病惡化或出現不可耐受的毒性。

10.4. 維持治療 (Maintenance therapy)

  • TE患者： ASCT後，Lenalidomide單藥維持治療是標準做法，能顯著延長PFS，部分研究也顯示改善OS。通常持續至疾病惡化或不可耐受毒性。對於高風險患者，有時會考慮Bortezomib為基礎的維持治療。

  • TI患者： 若初始治療包含Lenalidomide，通常會持續使用Lenalidomide (可能調整劑量) 作為維持；若初始治療為Daratumumab為基礎的方案，Daratumumab也可能持續使用。

10.5. 復發/難治型 MM (Relapsed/Refractory MM, RRMM)

MM幾乎所有患者最終都會復發。治療選擇取決於：

  • 先前治療的種類和反應持續時間。

  • 復發時的疾病特徵 (如侵襲性)。

  • 患者的體能狀態和共病症。

  • 可用的藥物和臨床試驗。

  • 常用藥物/組合包括：

    • 蛋白酶體抑制劑 (PIs)： Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib。

    • 免疫調節劑 (IMiDs)： Lenalidomide, Pomalidomide, Thalidomide。

    • 單株抗體：

      • Anti-CD38: Daratumumab, Isatuximab。

      • Anti-SLANF7: Elotuzumab。

    • 烷化劑： Cyclophosphamide, Melphalan。

    • 類固醇： Dexamethasone, Prednisone。

    • HDAC抑制劑： Panobinostat (與Bortezomib和Dexamethasone合用)。

    • XPO1抑制劑： Selinexor。

    • B細胞成熟抗原 (BCMA) 導向治療：

      • 抗體藥物複合體 (ADC)： Belantamab mafodotin。

      • CAR-T細胞治療： Idecabtagene vicleucel (ide-cel), Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)。 (目前主要用於多線治療失敗後)

      • 雙特異性抗體 (Bispecific antibodies)： Teclistamab (BCMA x CD3), Elranatamab (BCMA x CD3), Talquetamab (GPRC5D x CD3)。

  • 通常選擇先前未使用過或已停用一段時間且仍可能有效的藥物組合。

10.6. 支持性治療

是MM治療中不可或缺的一環：

  • 骨骼病變：

    • 雙磷酸鹽類 (Bisphosphonates)： 如 Zoledronic acid (卓骨祂), Pamidronate。每月靜脈注射，可減少骨骼事件 (Skeletal-Related Events, SREs)、緩解骨痛、可能有抗骨髓瘤作用。需注意腎毒性和顎骨壞死 (ONJ) 風險。通常使用2年，之後可考慮停藥或降低頻率。

    • Denosumab (癌骨瓦)： RANKL抑制劑，皮下注射。對於腎功能不全者是較好的選擇。同樣有ONJ風險。

    • 放射治療：用於緩解局部骨痛或治療有壓迫風險的病灶。

    • 手術：用於處理病理性骨折或脊髓壓迫。

  • 腎功能不全： 積極水合、避免腎毒性藥物、治療高血鈣、處理輕鏈問題 (血漿置換術在特定情況下考慮，但常規不推薦)。

  • 貧血： 若有症狀且血紅素<10 g/dL，可考慮紅血球生成刺激劑 (ESAs) 或輸血。

  • 感染預防與治療：

    • 疫苗接種：流感疫苗、肺炎鏈球菌疫苗。

    • 預防性抗生素/抗病毒藥物：如使用PIs時預防帶狀皰疹 (Acyclovir)、免疫功能低下時預防PJP (TMP-SMX)。

    • 免疫球蛋白補充 (IVIG)：用於反覆嚴重感染且血清IgG < 400 mg/dL的患者。

  • 高黏稠度症候群： 血漿置換術。

  • 周邊神經病變： 監測、劑量調整 (如Bortezomib, Thalidomide)、藥物治療 (如Duloxetine, Gabapentin)。

  • 血栓預防： 使用IMiDs (尤其是與Dexamethasone或化療藥合用時) 的患者，需根據風險評估給予抗凝預防 (如Aspirin或LMWH)。

  • 疼痛控制。

11. 預後

MM的預後近年來已有顯著改善，但仍被視為無法治癒的疾病 (雖然部分患者可達長期緩解)。影響預後的因素包括：

  • R-ISS分期。

  • 細胞遺傳學異常： 高風險異常 (如del(17p), t(4;14), t(14;16)) 預後較差。

  • LDH水平。

  • 年齡和體能狀態。

  • 對初始治療的反應深度和持續時間： 達到微小殘留病灶 (Minimal Residual Disease, MRD) 陰性的患者預後更好。

  • 髓外疾病 (Extramedullary disease) 的存在。

  • 漿細胞白血病 (Plasma cell leukemia)。

12. 台灣本土考量

  • 流行病學數據： 如前述，台灣發生率逐年上升，但仍低於西方。

  • 治療藥物可近性與健保給付： 台灣健保對於MM的新型藥物（如Daratumumab, Carfilzomib, Pomalidomide, Ixazomib以及更新的BCMA導向治療等）的給付規範會影響臨床實際用藥選擇。醫師需熟悉最新的健保給付標準。例如，Dara-VRd或Dara-Rd作為一線治療在台灣已逐漸普及，但仍需符合特定條件。CAR-T細胞治療和部分雙特異性抗體在台灣的可近性也正在發展中。

  • 臨床試驗參與： 鼓勵符合條件的患者參與臨床試驗，以獲得最新的治療機會。

  • 本土指引： 台灣血液病學會及相關學術團體會參考國際指引並結合本土情況發布診療建議，臨床醫師應參考。

以上是對多發性骨髓瘤的詳細介紹。醫學知識不斷進展，最新的治療策略和藥物仍在持續發展中，建議您隨時參考最新的臨床指引和文獻。

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