免疫檢查點抑制劑 (Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)

免疫檢查點抑制劑 (Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)是一類在腫瘤治療領域具有革命性影響的藥物。

免疫檢查點抑制劑 (Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)

1. 前言與基本概念

免疫系統在識別和清除異常細胞（包括癌細胞）方面扮演著關鍵角色。然而，癌細胞發展出多種機制來逃避免疫系統的監視和攻擊。其中一個重要機制是利用體內的「免疫檢查點」(Immune Checkpoints)。

免疫檢查點是免疫系統中的調節分子，主要表達於免疫細胞（尤其是T細胞）表面。它們的功能是調控免疫反應的強度和持續時間，防止免疫系統過度活化而攻擊自身正常組織，從而維持免疫耐受 (immune tolerance)。

腫瘤細胞可以通過表達免疫檢查點的配體 (ligands) 或誘導免疫細胞表達免疫檢查點分子，來「踩下剎車」，抑制T細胞的活化和功能，從而逃避免疫清除。

免疫檢查點抑制劑 (ICIs) 是一類單株抗體藥物，它們能夠特異性地阻斷這些免疫檢查點分子與其配體之間的結合，從而「釋放剎車」，恢復或增強T細胞對腫瘤細胞的免疫反應。

2. 主要的免疫檢查點及其抑制劑

目前臨床上應用最廣泛的ICIs主要針對以下幾個靶點：

2.1. CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4)

  • 作用機制： CTLA-4 主要在T細胞活化的早期階段（於淋巴結內）發揮作用。它與抗原呈現細胞 (APC) 表面的B7分子 (CD80/CD86) 結合，其親和力高於T細胞活化所需的共刺激分子CD28。CTLA-4與B7結合後，會抑制T細胞的活化和增殖。

  • 代表藥物：

    • Ipilimumab (Yervoy®)：第一個被批准的ICI，用於治療轉移性黑色素瘤等。

2.2. PD-1 (Programmed cell Death protein 1)

  • 作用機制： PD-1 主要在T細胞活化的後期階段（於周邊組織及腫瘤微環境中）發揮作用。當活化的T細胞表面的PD-1與其配體PD-L1或PD-L2結合時，會抑制T細胞的細胞毒殺功能、細胞因子分泌和增殖。許多腫瘤細胞會高表達PD-L1，以此來抑制抗腫瘤免疫反應。

  • 代表藥物 (Anti-PD-1 antibodies)：

    • Nivolumab (Opdivo®)

    • Pembrolizumab (Keytruda®)

    • Cemiplimab (Libtayo®)

2.3. PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1)

  • 作用機制： 直接阻斷腫瘤細胞或免疫細胞表面的PD-L1，使其無法與T細胞上的PD-1結合，從而解除對T細胞的抑制。

  • 代表藥物 (Anti-PD-L1 antibodies)：

    • Atezolizumab (Tecentriq®)

    • Avelumab (Bavencio®)

    • Durvalumab (Imfinzi®)

2.4. LAG-3 (Lymphocyte-Activation Gene 3)

  • 作用機制： LAG-3 是另一個表達於活化T細胞表面的抑制性受體，其配體包括MHC class II等。LAG-3的活化會抑制T細胞功能，常與PD-1協同作用。

  • 代表藥物：

    • Relatlimab：目前已有與Nivolumab的固定劑量組合 (Opdualag®) 被批准用於治療特定黑色素瘤。

3. 臨床應用與生物標記物

ICIs 已被批准用於多種癌症的治療，包括但不限於：

  • 黑色素瘤 (Melanoma)

  • 非小細胞肺癌 (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)

  • 腎細胞癌 (Renal Cell Carcinoma, RCC)

  • 泌尿道上皮癌 (Urothelial Carcinoma) / 膀胱癌

  • 頭頸部鱗狀細胞癌 (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC)

  • 何杰金氏淋巴瘤 (Classical Hodgkin Lymphoma)

  • 胃癌/胃食道接合部癌 (Gastric/GEJ Cancer)

  • 食道癌 (Esophageal Cancer)

  • 肝細胞癌 (Hepatocellular Carcinoma, HCC)

  • 大腸直腸癌 (Colorectal Cancer, CRC) - 特別是MSI-H/dMMR者

  • 子宮內膜癌 (Endometrial Cancer) - 特別是MSI-H/dMMR者

  • 三陰性乳癌 (Triple-Negative Breast Cancer, TNBC)

ICIs 可作為單藥治療，或與化療、其他ICIs（如Nivolumab + Ipilimumab）、標靶治療、抗血管新生藥物等聯合應用。

重要的生物標記物 (Biomarkers) 用於預測療效或指導用藥：

  • PD-L1 表現量：

    • 通過免疫組織化學染色 (IHC) 檢測腫瘤細胞 (Tumor Proportion Score, TPS) 或腫瘤細胞及免疫細胞 (Combined Positive Score, CPS) 的PD-L1表達水平。

    • 在某些癌別（如NSCLC），PD-L1高表達常與較好的ICI療效相關，並可能作為第一線單藥治療的依據。但PD-L1陰性者仍有部分可能受益。

  • 微衛星不穩定性-高度 (Microsatellite Instability-High, MSI-H) / 錯配修復缺陷 (Mismatch Repair Deficient, dMMR)：

    • MSI-H/dMMR的腫瘤由於DNA修復機制缺陷，會累積大量基因突變，產生更多新抗原 (neoantigens)，因此對ICIs反應通常較好。

    • Pembrolizumab 已獲得針對任何MSI-H/dMMR實體瘤的「不限癌別」(tumor-agnostic) 適應症。

  • 腫瘤突變負荷 (Tumor Mutational Burden, TMB)：

    • 指腫瘤基因組中每百萬鹼基對 (megabase, Mb) 的體細胞突變數量。高TMB通常意味著更多新抗原，可能與更好的ICI療效相關。

    • TMB的檢測和判讀標準尚在發展和標準化中。

4. 免疫相關不良事件 (Immune-Related Adverse Events, irAEs)

由於ICIs的作用是增強整體免疫反應，因此可能導致免疫系統攻擊自身正常組織，引發一系列特殊的副作用，稱為免疫相關不良事件 (irAEs)。irAEs幾乎可以影響任何器官系統，其發生時間、嚴重程度和表現多樣。

常見的irAEs包括：

  • 皮膚： 皮疹 (rash)、搔癢 (pruritus)、白斑 (vitiligo)、史蒂芬強生症候群/毒性表皮溶解症 (SJS/TEN) (罕見但嚴重)。

  • 胃腸道： 腹瀉 (diarrhea)、結腸炎 (colitis)，嚴重可致腸穿孔。

  • 肝臟： 肝功能指數升高、免疫性肝炎 (hepatitis)。

  • 內分泌系統 (Endocrinopathies)：

    • 腦下垂體炎 (hypophysitis)：可導致次發性腎上腺功能不全、甲狀腺功能低下、性腺功能低下。

    • 甲狀腺功能異常：甲狀腺炎 (thyroiditis)，可表現為甲狀腺功能亢進後轉為低下，或直接低下/亢進。

    • 腎上腺功能不全 (adrenal insufficiency)。

    • 第一型糖尿病 (Type 1 diabetes mellitus)。

  • 肺部： 肺炎 (pneumonitis)，可表現為咳嗽、呼吸困難、胸痛。

  • 肌肉骨骼： 關節痛 (arthralgia)、肌痛 (myalgia)、肌炎 (myositis)、風濕性多肌痛症樣症狀。

  • 腎臟： 腎炎 (nephritis)，可致急性腎損傷。

  • 神經系統： 周邊神經病變、格林-巴利症候群 (Guillain-Barré syndrome)、重症肌無力 (myasthenia gravis)、腦炎 (encephalitis)、無菌性腦膜炎 (aseptic meningitis)。

  • 心血管系統： 心肌炎 (myocarditis)、心包炎 (pericarditis)、血管炎 (vasculitis)。(罕見但可能致命)

  • 血液系統： 溶血性貧血、血小板減少、嗜中性球減少等。(罕見)

irAEs的管理原則：

  1. 早期識別與監測： 對患者進行充分教育，使其能及早報告任何新發或惡化的症狀。定期監測相關實驗室指標（如肝腎功能、甲狀腺功能、血糖、CK等）。

  2. 嚴重程度分級： 通常依據美國國家癌症研究所通用不良事件術語標準 (CTCAE) 分為1-5級。

  3. 治療策略：

    • Grade 1 (輕度)： 通常可繼續ICI治療，給予症狀治療（如外用類固醇治療皮疹、止瀉藥治療輕度腹瀉）。密切觀察。

    • Grade 2 (中度)： 可能需暫停ICI治療，給予口服類固醇 (prednisolone 0.5-1 mg/kg/day 或等效劑量)。待症狀改善至Grade 1或緩解後，類固醇逐漸減量（至少4-6週），可考慮重啟ICI。

    • Grade 3 (重度)： 通常需永久停用ICI（特定情況如內分泌病變經替代治療穩定後可考慮重啟），給予高劑量靜脈注射類固醇 (prednisolone 1-2 mg/kg/day 或等效劑量)。若對類固醇反應不佳，可能需考慮其他免疫抑制劑，如 Infliximab (用於類固醇無效的嚴重結腸炎或肝炎，但需排除感染)、Mycophenolate mofetil 等。需住院治療。

    • Grade 4 (危及生命)： 永久停用ICI，立即給予高劑量靜脈注射類固醇及其他必要的支持治療和免疫抑制治療。

  4. 跨科別合作： 處理複雜或嚴重的irAEs時，常需要內分泌科、腸胃科、皮膚科、胸腔科、神經科、心臟科、腎臟科、風濕免疫科等專科醫師的協助。

  5. 內分泌病變的特殊性： 大部分ICI引起的內分泌病變（如甲狀腺功能低下、腎上腺功能不全、第一型糖尿病）可能是永久性的，需要長期荷爾蒙替代治療。一旦替代治療穩定，通常不影響後續ICI治療（若有需要）。

台灣的相關醫學會（如台灣腫瘤醫學會、台灣免疫暨腫瘤學會）通常會參考國際指引 (如ASCO, ESMO, NCCN) 並結合本土經驗，提供irAEs的診斷與處置建議。

5. 療效評估的特殊性

ICIs的療效模式有時不同於傳統化療：

  • 持久反應 (Durable response)： 部分患者可能獲得長期且持久的腫瘤控制。

  • 假性進展 (Pseudoprogression)： 少數患者在治療初期，腫瘤可能因免疫細胞浸潤或發炎反應而短暫增大或出現新病灶，之後才逐漸縮小。若患者臨床狀況穩定，不應過早判定為疾病惡化而中止治療。

  • 免疫相關反應評估標準 (Immune-related Response Criteria, irRC / iRECIST)： 為了解決假性進展等問題，發展出不同於傳統RECIST標準的療效評估方法，允許在首次觀察到腫瘤增大或新病灶時，若臨床穩定，可繼續治療並在4-8週後再次評估確認。

6. 未來展望與挑戰

  • 聯合治療： 探索更多ICIs與化療、放療、標靶治療、其他免疫療法（如溶瘤病毒、CAR-T細胞治療）的聯合應用，以提高療效和克服抗藥性。

  • 新的免疫檢查點靶點： 開發針對LAG-3, TIM-3, TIGIT等新靶點的抑制劑。

  • 克服抗藥性： 理解原發性及繼發性抗藥性的機制，並開發相應策略。

  • 更精準的生物標記物： 尋找能更準確預測療效和irAEs風險的生物標記物，實現個體化治療。

  • 優化irAEs管理： 更好地預防、早期診斷和處理irAEs，減少其對患者生活品質的影響。

  • 長期存活者的管理： 關注ICI治療後長期存活者的生活品質、慢性irAEs及潛在的遠期影響。

7. 台灣本土考量

  • 健保給付： 台灣健保署已陸續將多種ICIs納入給付，但通常有嚴格的適應症、生物標記物檢測要求（如PD-L1表現量、MSI-H狀態）、治療線別及療程次數限制。醫師需熟悉最新的健保給付規範。

  • 本土臨床經驗與研究： 台灣各大醫學中心積極參與ICIs的國際臨床試驗，並累積了豐富的本土治療經驗與研究數據，有助於制定更適合本地患者的治療策略。

總結來說，免疫檢查點抑制劑透過解除免疫系統的「剎車」，重啟對腫瘤的免疫攻擊，為多種癌症帶來了治療突破。然而，其獨特的免疫相關不良事件需要臨床醫師高度警覺並妥善管理。隨著研究的深入，ICIs的應用將更加精準和廣泛。

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