IgG4 相關疾病 (IgG4-related disease, IgG4-RD)

IgG4 相關疾病 (IgG4-related disease, IgG4-RD)是一個近年來才被完整定義的全身性疾病，在內科各次專科都可能遇到，因此是醫師國考的重要主題。

我會依照以下架構為您詳細解說：

  1. 定義與核心概念

  2. 流行病學

  3. 病理生理學

  4. 臨床表現 (依器官系統分類)

  5. 診斷流程與標準

  6. 鑑別診斷

  7. 治療原則

  8. 預後與追蹤

  9. 總結與考試重點

1. 定義與核心概念 (Definition & Core Concepts)

IgG4-RD 是一種全身性的、免疫介導的纖維發炎性疾病 (fibroinflammatory condition)。其特徵為：

  • 多個器官出現腫塊樣病灶 (tumor-like lesions) 或瀰漫性腫大。

  • 組織病理學上可見緻密的淋巴漿細胞浸潤 (dense lymphoplasmacytic infiltrate)，其中富含 IgG4 陽性漿細胞。

  • 常伴隨特徵性的席紋狀纖維化 (storiform fibrosis)。

  • 血清中的 IgG4 濃度常會升高。

最關鍵的概念是：IgG4-RD 是一個**「模仿大師 (great mimicker)」**，其臨床表現常模仿惡性腫瘤、感染或其他自體免疫疾病，因此鑑別診斷至關重要。

2. 流行病學 (Epidemiology)

  • 好發年齡： 中老年人，高峰期在 60-70 歲。

  • 性別： 男性較女性多見（約 2-3:1）。

  • 共病症： 病人常有過敏史，如氣喘、鼻炎或嗜酸性球增多症 (eosinophilia)。

3. 病理生理學 (Pathophysiology)

雖然名為 IgG4-RD，但 IgG4 抗體本身是否直接致病仍有爭議，目前認為它更像是一個**「標記」**而非元兇。當前的理論認為其機轉涉及：

  1. T 細胞驅動的反應：

    • CD4+ T 細胞是核心角色，特別是 T-helper 2 (Th2) 細胞和細胞毒性 T 淋巴球 (Cytotoxic T Lymphocytes, CTLs)。

    • Th2 細胞分泌 IL-4, IL-5, IL-13 等細胞激素，促進 B 細胞的類別轉換 (class switch) 以產生 IgE 和 IgG4，並造成嗜酸性球增多。

    • CTLs 則可能造成組織損傷。

  2. B 細胞與漿細胞：

    • 活化的 B 細胞分化為漿細胞，大量產生多株性 (polyclonal) 的 IgG4。

  3. 纖維化過程：

    • 調節性 T 細胞 (Tregs) 和巨噬細胞分泌 TGF-β (Transforming growth factor-beta)，這是驅動纖維母細胞 (fibroblasts) 活化，導致組織纖維化的關鍵細胞激素。

總結來說，這是一個由 T 細胞啟動，導致 B 細胞活化、產生 IgG4，並最終由 TGF-β 等因子驅動組織纖維化的複雜免疫過程。

4. 臨床表現 (Clinical Manifestations)

IgG4-RD 可影響幾乎所有器官，以下列出最常見的表現：

器官系統臨床表現與特定名稱關鍵特徵
胰臟/膽道第一型自體免疫性胰臟炎 (AIP type 1)最常見的表現。影像學可見胰臟瀰漫性腫大，呈「香腸狀 (sausage-like)」。常合併阻塞性黃疸。
IgG4 相關硬化性膽管炎 (IgG4-sclerosing cholangitis)膽管壁增厚，造成管腔狹窄，類似原發性硬化性膽管炎 (PSC) 或膽管癌。
頭頸部唾液腺/淚腺炎 (Mikulicz's disease)雙側、無痛性的頷下腺、腮腺或淚腺腫大。過去被認為是 Sjögren's syndrome 的亞型，但無 anti-SSA/SSB 抗體。
眼眶偽腫瘤 (Orbital pseudotumor)眼外肌或淚腺腫大，可能造成眼球突出 (proptosis)。
後腹腔後腹腔纖維化 (Retroperitoneal fibrosis)纖維組織包覆主動脈、下腔靜脈及輸尿管，可能導致腎水腫。
腎臟IgG4 相關腎病 (IgG4-related kidney disease)最常見為腎小管間質性腎炎 (tubulointerstitial nephritis, TIN)，可能導致急性或慢性腎功能不全。
血管IgG4 相關主動脈炎/動脈周圍炎 (Aortitis/periaortitis)主動脈壁增厚或動脈瘤形成。
肺部IgG4 相關肺病表現多樣，可為結節、實質化 (consolidation)、支氣管血管束增厚或間質性肺炎。
淋巴結淋巴結腫大 (Lymphadenopathy)多處淋巴結腫大，需與淋巴瘤鑑別。

5. 診斷流程與標準

診斷 IgG4-RD 需整合臨床、血清學和病理學證據。組織切片是黃金標準。

1. 實驗室檢查 (Serology):

  • 血清 IgG4 濃度： > 135 mg/dL 是常用的切點，但敏感性與特異性均非 100%。

    • 約 30% 的確診病人血清 IgG4 濃度正常。

    • 其他疾病（如惡性腫瘤、多中心 Castleman 病）也可能升高。

  • 其他發現：可能有多株性高丙球蛋白血症 (polyclonal hypergammaglobulinemia)、嗜酸性球增多、IgE 升高、低補體血症 (hypocomplementemia)。

2. 影像學檢查 (Imaging):

  • CT/MRI： 可見受影響器官的瀰漫性腫大或腫塊，通常在顯影劑注射後呈延遲性增強 (delayed enhancement)。

  • PET/CT： 受影響的器官會呈現 FDG 高度攝取，有助於評估疾病的活動性與影響範圍，但無法區分惡性腫瘤。

3. 病理學檢查 (Pathology):

  • 三大特徵：

    1. 緻密的淋巴漿細胞浸潤 (Dense lymphoplasmacytic infiltrate)

    2. 席紋狀纖維化 (Storiform fibrosis)： 纖維母細胞呈漩渦狀或席紋狀排列，是高度特徵性的表現。

    3. 閉鎖性靜脈炎 (Obliterative phlebitis)： 淋巴漿細胞浸潤靜脈壁，導致管腔閉鎖。

  • 免疫組織化學染色 (IHC)：

    • IgG4+ 漿細胞數量 > 10/HPF (高倍視野)。

    • IgG4+/IgG+ 漿細胞比例 > 40%。

4. 2020 ACR/EULAR 分類標準：
這套標準主要用於臨床試驗，但在臨床實務上極具參考價值。

  • 進入標準 (Entry Criteria)： 至少在一個典型器官（如胰臟、膽管、唾液腺等）出現特徵性臨床或影像學表現。

  • 排除標準 (Exclusion Criteria)： 必須優先排除模仿者，特別是惡性腫瘤。若有發燒、血球低下、ANCA陽性等非典型表現，需高度懷疑其他診斷。

  • 納入標準 (Inclusion Criteria)： 依據臨床、血清學、病理學表現給予評分，總分 ≥ 20 分即可歸類為 IgG4-RD。病理學證據權重最高。

6. 鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

這是考試的絕對重點。 鑑別診斷的核心是排除惡性腫瘤。

受影響器官主要鑑別診斷
胰臟胰臟癌 (Pancreatic cancer)、淋巴瘤
膽管膽管癌 (Cholangiocarcinoma)、原發性硬化性膽管炎 (PSC)
唾液腺/淚腺淋巴瘤、Sjögren's syndrome、惡性腫瘤
後腹腔轉移癌、淋巴瘤、Erdheim-Chester disease
腎臟藥物引起的 TIN、肉芽腫性疾病 (Sarcoidosis)、ANCA 相關血管炎
淋巴結淋巴瘤、Castleman's disease、感染 (如結核病)

7. 治療原則 (Treatment)

  • 治療時機： 僅有症狀或造成重要器官功能障礙時才需治療。無症狀的淋巴結或唾液腺腫大可考慮觀察。

  • 第一線治療 (誘導緩解)：

    • Glucocorticoids (類固醇) 是標準治療。

    • 常用劑量：Prednisolone 0.6 mg/kg/day (通常 30-40 mg/day)，持續 2-4 週後，依臨床反應在 3-6 個月內緩慢減量。

  • 維持治療/類固醇減量輔助藥物 (Steroid-sparing agents)：

    • 對於復發風險高或無法耐受類固醇的病人，可考慮使用 Azathioprine, Mycophenolate mofetil (MMF), Methotrexate。

  • 復發或難治性疾病：

    • Rituximab (anti-CD20 單株抗體) 是目前最有效的二線藥物。它能清除 B 細胞，從而減少 IgG4 的產生並改善發炎。

8. 預後與追蹤 (Prognosis & Monitoring)

  • 預後： 對類固醇反應良好，但復發率高。長期預後取決於器官纖維化造成的不可逆損傷程度。

  • 追蹤：

    • 臨床症狀的改善。

    • 血清 IgG4 濃度的變化（通常在治療後下降，可作為活動性指標之一）。

    • 影像學檢查追蹤器官大小和發炎情況。

9. 總結與考試重點 (Summary & Key Points for Exam)

  1. 核心病理： 記住三個關鍵詞：淋巴漿細胞浸潤、席紋狀纖維化、閉鎖性靜脈炎。

  2. 診斷關鍵： 組織切片是王道。血清 IgG4 升高有幫助，但非絕對。

  3. 首要鑑別： 永遠先排除惡性腫瘤 (胰臟癌、膽管癌、淋巴瘤)。

  4. 經典表現：

    • 第一型自體免疫性胰臟炎 (香腸狀胰臟)。

    • Mikulicz's disease (雙側唾液腺/淚腺腫大)。

    • 後腹腔纖維化 (包覆大血管及輸尿管)。

  5. 治療階梯：

    • 一線：類固醇 (Glucocorticoids)。

    • 二線/難治性：Rituximab。

以上是關於 IgG4-RD 的詳細介紹。這個疾病的知識橫跨風濕免疫、腸胃、腎臟、血液腫瘤等多個次專科，是整合性考題的熱門來源。

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