法布瑞氏症 (Fabry disease)

法布瑞氏症 (Fabry disease)是一個在醫師國考中，橫跨腎臟科、心臟科、神經科及遺傳學的重要罕見疾病。我會以結構化的方式為您解說，並標示出考試的重點。

法布瑞氏症 (Fabry Disease)

法布瑞氏症是一種罕見的 X-連鎖遺傳 (X-linked) 溶小體儲積症 (Lysosomal Storage Disease)。

1. 定義與病生理機轉 (Definition & Pathophysiology)

  • 核心缺陷： 位於 X 染色體上的 GLA 基因發生突變，導致α-半乳糖苷酶 A (alpha-galactosidase A, α-Gal A) 的活性缺乏或顯著下降。

  • 代謝物堆積： α-Gal A 負責分解一種醣脂質 globotriaosylceramide (簡稱 Gb3 或 GL-3)。酵素功能異常導致 Gb3 無法被代謝，進而大量堆積在全身各器官組織細胞的溶小體內，特別是血管內皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞、腎絲球足細胞 (podocytes)、以及神經元。

  • 器官損傷： 堆積的 Gb3 會引發一連串的細胞毒性反應、發炎反應及纖維化，最終導致多重器官的漸進性損傷與功能衰竭。

2. 遺傳模式與流行病學 (Genetics & Epidemiology)

  • 遺傳模式： X-連鎖遺傳。

    • 男性 (Hemizygous)： 只有一個 X 染色體，若帶有缺陷基因，通常會表現出典型的、較嚴重的臨床症狀 (classic phenotype)。

    • 女性 (Heterozygous)： 由於里昂化效應 (Lyonization, X-chromosome inactivation)，女性帶因者的臨床表現差異極大，從完全無症狀到與男性一樣嚴重的症狀都可能出現。因此，女性絕非只是「帶因者」，也可能是需要治療的病人。

  • 流行病學：

    • 傳統上認為發生率約為 1/40,000 至 1/117,000。

    • 但透過新生兒篩檢發現，非典型 (late-onset) 的發生率可能更高。

    • 台灣已將法布瑞氏症列為公告罕見疾病，並有新生兒篩檢計畫。

3. 臨床表現 (Clinical Manifestations)

法布瑞氏症的表現是全身性的、漸進性的。症狀會隨年齡增長而加劇。

發生階段系統臨床表現 (考試重點)
兒童/青少年期 (早期症狀)神經肢體末端陣發性劇痛 (Acroparesthesia)：手腳的燒灼、刺痛感，常被熱、運動、壓力誘發。這是非常典型的早期症狀。
皮膚血管角質瘤 (Angiokeratoma)：紅色至藍黑色的丘疹，好發於肚臍周圍、臀部、大腿內側及生殖器區域。
汗腺少汗症/無汗症 (Hypohidrosis/Anhidrosis)：導致對熱不耐受 (heat intolerance)、容易中暑。
眼科角膜渦狀混濁 (Cornea verticillata)：幾乎是此病的病徵性 (pathognomonic) 表現，呈金色或棕色的放射狀條紋，通常不影響視力，需由眼科裂隙燈檢查發現。
腸胃道腹痛、腹瀉、噁心、嘔吐，常在飯後發生。
成年期 (主要器官併發症)腎臟蛋白尿 (Proteinuria) 是最早的腎臟表現，逐漸進展為慢性腎臟病 (CKD)，最終導致末期腎病 (ESRD)。是過去未治療患者的主要死因之一。
心臟左心室肥厚 (Left Ventricular Hypertrophy, LVH)：非常常見，常被誤診為高血壓性心臟病。可導致舒張功能不全、心臟衰竭。心律不整 (如心房顫動、傳導阻滯) 及瓣膜疾病 (僧帽瓣脫垂) 亦常見。
中樞神經年輕型中風 (Young Stroke) 或 短暫性腦缺血發作 (TIA) 是最嚴重的神經併發症。腦部 MRI 可見白質病變 (white matter lesions)。
聽力感音神經性聽力喪失 (Sensorineural hearing loss)、耳鳴 (Tinnitus)。

記憶口訣 (經典三聯症): 疼痛 (Acroparesthesia)、皮疹 (Angiokeratoma)、怕熱 (Hypohidrosis)。

4. 診斷 (Diagnosis)

診斷流程有性別差異，這是重要的考點。

  1. 臨床懷疑： 基於上述的典型症狀，特別是年輕病人出現不明原因的 LVH、CKD 或中風時，應將法布瑞氏症列入鑑別診斷。

  2. 生化學檢測 (Enzyme Assay)：

    • 男性： 測量血漿或白血球中的 α-Gal A 酵素活性。活性顯著低下即可確診。這是男性的首選診斷工具。

    • 女性： 不適用。由於里昂化效應，女性帶因者的酵素活性可能在正常範圍內，因此酵素活性正常無法排除診斷。

  3. 基因檢測 (Genetic Testing)：

    • 分析 GLA 基因序列，找出致病突變。

    • 這是女性的黃金標準診斷方法。

    • 對於男性，基因檢測可確認診斷，並有助於判斷突變類型是否適用於特定治療（見下文）。

  4. 輔助檢查：

    • 尿液沉渣鏡檢： 在偏光顯微鏡下可見脂肪顆粒呈現的**「馬爾他十字 (Maltese cross)」**，這是堆積的 Gb3 結晶。

    • 組織切片 (Biopsy)： 腎臟、皮膚或心內膜切片可見特徵性的空泡化細胞 (foamy cytoplasm) 及電子顯微鏡下的髓鞘樣小體 (myeloid bodies or Zebra bodies)。

    • 生物標記 (Biomarkers)： 血漿或尿液中的 Lyso-Gb3 濃度會顯著升高，可作為診斷輔助及治療反應的監測指標。

5. 治療 (Treatment)

治療分為特異性治療和支持性治療。

  1. 特異性治療 (Specific Therapy)：

    • 酵素補充療法 (Enzyme Replacement Therapy, ERT)：

      • 藥物： Agalsidase alfa (Replagal®), Agalsidase beta (Fabrazyme®)。

      • 機轉： 透過靜脈輸注基因重組的 α-Gal A 酵素，補充體內不足的酵素。

      • 目標： 清除堆積的 Gb3，減緩或預防器官損傷。需長期、規律（通常每兩週一次）輸注。

    • 口服分子伴護劑療法 (Oral Chaperone Therapy)：

      • 藥物： Migalastat (Galafold®)。

      • 機轉： 作為一個小的分子伴護劑，它能與特定突變型但仍有殘餘功能的 α-Gal A 酵素結合，幫助其正確摺疊並穩定其結構，從而提升酵素活性。

      • 適用對象： 僅適用於帶有「 amenable mutations ( amenable 突變)」的患者。使用前必須進行基因檢測確認突變型別。

  2. 支持性與症狀治療 (Supportive & Symptomatic Care)：

    • 腎臟： 使用 ACEi 或 ARB 來降低蛋白尿，延緩腎功能惡化。

    • 心臟： 依標準指引治療心臟衰竭、心律不整（可能需要植入節律器或 ICD）。

    • 神經： 使用抗血小板或抗凝血藥物預防中風；使用 Carbamazepine、Gabapentin 等藥物控制神經痛。

    • 生活方式： 避免過熱環境及劇烈運動，以防誘發疼痛或中暑。

6. 考試重點整理 (Key Takeaways for Exam)

  • 病因： X-連鎖遺傳，α-Gal A 酵素缺乏，Gb3 堆積。

  • 臨床三聯症： 肢體末端劇痛、血管角質瘤、少汗症。

  • 關鍵器官損傷： 不明原因的 LVH、蛋白尿/CKD、年輕型中風。

  • 診斷性眼科發現： 角膜渦狀混濁 (Cornea verticillata)。

  • 診斷流程差異：

    • 男性靠酵素活性分析。

    • 女性靠基因檢測。

  • 治療選擇：

    • ERT (酵素補充) 是主流。

    • Chaperone 療法 (Migalastat) 是口服選項，但僅限特定基因突變型。

  • 鑑別診斷： 當遇到年輕病人有中風、心肌肥厚或腎病變時，需將此病納入考量。

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