內源性高胰島素血症 (Endogenous Hyperinsulinism)

內源性高胰島素血症 (Endogenous Hyperinsulinism)是一個重要的內分泌代謝異常，其核心特徵是在低血糖狀態下，身體仍不適當地分泌過多胰島素。

請注意：以下資訊僅為醫學知識分享與學習之用，不能取代專業醫師的臨床診斷與治療建議。

內源性高胰島素血症 (Endogenous Hyperinsulinism)

1. 定義與核心特徵

內源性高胰島素血症指的是源於個體自身胰島 β 細胞或其他來源（罕見）不正常地過度分泌胰島素，導致血中胰島素濃度相對於血糖水平而言不適當地升高，進而引起低血糖。其關鍵在於「不適當性」——即在血糖已經偏低時，胰島素的分泌未能受到正常的負回饋抑制。

2. 病因 (Etiology)

內源性高胰島素血症的病因多樣，其中以胰島素瘤最為常見：

胰島素瘤 (Insulinoma)：

這是成人內源性高胰島素血症最常見的原因（約佔80-90%）。

絕大多數 (約90%) 為單發性、良性腺瘤，直徑通常小於2公分。

約10%為惡性，可能發生轉移。

約5-10%的胰島素瘤與多發性內分泌腫瘤第一型 (Multiple Endocrine Neoplasia type 1, MEN1) 相關，這些病人可能同時或先後出現副甲狀腺功能亢進、腦下垂體腫瘤等。MEN1相關的胰島素瘤常為多發性。

非胰島素瘤性胰源性低血糖症 (Noninsulinoma Pancreatogenous Hypoglycemia Syndrome, NIPHS)：

也稱為成人瀰漫性胰島細胞增生 (Nesidioblastosis) 或胰島細胞肥大。

特徵是胰島 β 細胞瀰漫性增生和肥大，導致胰島素過度分泌。

成人中相對罕見，臨床表現常為餐後低血糖。

胰島素自體免疫症候群 (Insulin Autoimmune Syndrome, IAS) / 平田病 (Hirata Disease)：

因體內產生針對內源性胰島素的自體抗體 (insulin autoantibodies, IAA) 所致。

這些抗體會與胰島素結合，形成複合物。餐後胰島素大量釋放並與抗體結合，之後這些結合的胰島素可能不定期解離出來，導致延遲性低血糖。

血中總胰島素濃度極高，但游離胰島素濃度可能不穩定。

與特定 HLA 型別 (如 HLA-DR4) 相關，某些藥物 (如含硫氫基藥物：methimazole, captopril) 可能誘發。

功能性 β 細胞異常 (Functional β-cell disorders)：

例如，某些個體在胃腸道手術後（如胃繞道手術）可能出現餐後晚期低血糖 (late postprandial hypoglycemia)，與腸促胰素 (incretins, 如 GLP-1) 過度反應有關。

罕見基因突變：

某些基因突變可能導致胰島素分泌調節異常，例如與先天性高胰島素血症 (congenital hyperinsulinism) 相關的基因 (ABCC8, KCNJ11 等)，但這主要影響新生兒和兒童。成人中極為罕見。

3. 臨床表現 (Clinical Manifestations)

臨床表現主要源於低血糖及其代償反應。惠普爾三氏徵 (Whipple's Triad) 是診斷高胰島素性低血糖的經典依據：

出現低血糖的症狀和體徵。

在症狀發作時，測得血漿葡萄糖濃度低下 (通常 < 55 mg/dL 或 3.0 mmol/L)。

給予葡萄糖後，症狀得到緩解。

低血糖症狀可分為兩大類：

自主神經症狀 (Autonomic/Neurogenic symptoms)： 身體為應對低血糖而釋放反調節荷爾蒙（如腎上腺素）所致。

交感神經興奮： 心悸、顫抖、焦慮、盜汗、臉色蒼白。

副交感神經興奮： 飢餓感、噁心、嘔吐。

神經缺糖症狀 (Neuroglycopenic symptoms)： 腦部缺乏葡萄糖供應所致。

頭暈、虛弱、疲倦、視力模糊、複視。

認知功能障礙：注意力不集中、思考緩慢、混亂、判斷力下降。

行為改變：易怒、怪異行為、人格改變。

嚴重時：口齒不清、協調困難、局部神經學缺損、癲癇發作、意識喪失、昏迷，甚至死亡。

症狀發作模式：

胰島素瘤： 症狀常在空腹或運動後出現，因進食可暫時緩解症狀，病人可能因此體重增加。症狀可能間歇性發作，早期易被忽略或誤診。

NIPHS 或餐後低血糖： 症狀通常在餐後2-4小時出現。

4. 診斷 (Diagnosis)

診斷的關鍵在於證實低血糖的同時，存在不適當的內源性胰島素分泌。

生化學診斷 (Biochemical diagnosis)：

72小時禁食試驗 (72-hour supervised fast)： 這是診斷胰島素瘤等引起空腹低血糖的黃金標準。

目的： 誘發低血糖，並在低血糖發生時同步檢測相關生化指標。

流程： 病人住院，在嚴密監護下禁食（可飲水），每4-6小時監測血糖。當血糖 ≤ 60 mg/dL (3.3 mmol/L) 時，更頻繁監測（每1-2小時）。若出現低血糖症狀，立即抽血檢測血糖、胰島素、C-peptide、proinsulin，並給予葡萄糖。

終止條件：

血糖 ≤ 45 mg/dL (2.5 mmol/L) 伴隨低血糖症狀。

血糖 < 55 mg/dL (3.0 mmol/L) 且病人出現明顯神經缺糖症狀。

完成72小時禁食。

陽性結果（支持內源性高胰島素血症，尤指胰島素瘤）： 在低血糖發作時（血糖 < 55 mg/dL）：

血漿胰島素 ≥ 3 μU/mL (18 pmol/L) (使用高敏感度分析法)。

血漿 C-peptide ≥ 0.6 ng/mL (0.2 nmol/L)。

血漿 proinsulin ≥ 5.0 pmol/L (或佔總胰島素免疫反應性物質的比例升高，如 >20-25%)。

血漿 β-hydroxybutyrate (酮體) ≤ 2.7 mmol/L (胰島素會抑制酮體生成)。

對升糖素刺激試驗有反應： 靜脈注射1mg升糖素後，血糖上升 > 25 mg/dL (1.4 mmol/L)，提示肝醣儲存尚足，低血糖非因肝醣耗竭。

血漿及尿液磺醯脲類 (sulfonylureas) 及美格列奈類 (meglitinides) 藥物篩檢為陰性 (排除藥物盜用)。

混合餐試驗 (Mixed-meal test)： 用於評估餐後低血糖，尤其懷疑 NIPHS 或胃繞道手術後低血糖時。在進食標準混合餐後，連續監測血糖、胰島素、C-peptide。

胰島素自體免疫症候群 (IAS) 的診斷：

檢測血清中胰島素自體抗體 (IAA)。

血漿總胰島素濃度極高 (常 >100 μU/mL，甚至 >1000 μU/mL)，C-peptide 也高。

定位診斷 (Localization studies)： 一旦生化學診斷確立為胰島素瘤或懷疑有局灶性病變時，需進行影像學定位。

非侵入性檢查：

多偵測器電腦斷層掃描 (Multidetector CT, MDCT) 伴胰臟灌注顯影： 首選之一，對偵測1-2公分以上的胰島素瘤敏感度約70-80%。

核磁共振 (MRI)： 敏感度與CT相似或稍高，尤其在對比劑過敏或需避免輻射時。

體抑素受體閃爍攝影 (Somatostatin Receptor Scintigraphy, SRS) / Octreoscan (如 Indium-111 pentetreotide)： 約50-60%的胰島素瘤表現體抑素受體。PET/CT (如 68Ga-DOTATATE) 敏感度更高。

GLP-1 受體影像 (GLP-1 receptor imaging)： 如 68Ga-Exendin-4 PET/CT，對胰島素瘤有非常高的敏感度和特異性，因為胰島素瘤通常高度表現 GLP-1 受體。

侵入性檢查 (當非侵入性檢查無法定位或結果不確定時)：

內視鏡超音波 (Endoscopic Ultrasound, EUS)： 對於胰頭部、頸部、體部的小腫瘤（<2cm）有很高的敏感度 (80-95%)，並可進行細針抽吸 (FNA)。對胰尾部腫瘤敏感度稍低。

選擇性動脈內鈣劑刺激合併肝靜脈取樣 (Selective Arterial Calcium Stimulation with Hepatic Venous Sampling, SACST-HVS)： 當影像學檢查陰性時，此為區域定位的金標準。將鈣劑（胰島素分泌刺激物）選擇性注入供應胰臟不同區域的動脈，同時從肝靜脈採集血液樣本檢測胰島素濃度。胰島素顯著升高提示腫瘤位於該動脈供應區域。

5. 鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Hypoglycemia)

需與其他原因造成的低血糖進行鑑別：

外源性藥物導致的低血糖 (Factitious or accidental hypoglycemia)：

外源性胰島素注射： 血漿胰島素高，但 C-peptide 和 proinsulin 被內源性分泌抑制而低下。

磺醯脲類或美格列奈類藥物： 血漿胰島素、C-peptide、proinsulin 皆高，需靠藥物篩檢來區分。

非胰島細胞腫瘤性低血糖 (Non-Islet Cell Tumor Hypoglycemia, NICTH)：

通常由大型間質細胞瘤或上皮細胞瘤分泌過多 IGF-2 (Insulin-like Growth Factor 2) 或其前驅物 ("big" IGF-2) 所致。

特點：血漿胰島素、C-peptide、proinsulin 皆被抑制而低下。

嚴重器官衰竭： 晚期肝衰竭（糖質新生和肝醣儲存受損）、腎衰竭（胰島素清除下降、糖質新生受損）、嚴重心衰竭。

敗血症 (Sepsis)： 增加葡萄糖利用，抑制糖質新生。

內分泌腺體功能不足：

腎上腺皮質功能低下 (Addison's disease)：皮質醇缺乏。

腦下垂體功能低下：生長激素或 ACTH 缺乏。

酒精性低血糖： 酒精抑制糖質新生，尤其在空腹或營養不良時。

營養不良/飢餓狀態。

運動後低血糖 (Post-exercise hypoglycemia)。

6. 治療 (Treatment)

治療目標是矯正低血糖、去除病因、控制症狀。

急性低血糖處理：

意識清楚者：口服15-20克快速吸收的碳水化合物（如葡萄糖片、果汁、糖果）。

意識不清或無法口服者：靜脈注射葡萄糖 (25-50 mL 的 50% 葡萄糖溶液)，之後持續輸注5-10%葡萄糖溶液維持血糖。肌肉或皮下注射升糖素 (Glucagon) 1mg (若肝醣儲存足夠)。

胰島素瘤 (Insulinoma)：

手術切除 (Surgical resection)： 是良性胰島素瘤的首選治癒性療法。

術前精確的定位非常重要。

可採用傳統開腹手術或腹腔鏡手術 (laparoscopic surgery)，後者恢復較快。

術中超音波 (Intraoperative ultrasound) 可協助定位和確認完全切除。

術中快速胰島素檢測或持續血糖監測可輔助判斷腫瘤是否完全切除。

藥物治療 (適用於無法手術、手術失敗、惡性轉移或等待手術期間)：

Diazoxide： 直接作用於胰島 β 細胞的ATP敏感性鉀離子通道，抑制胰島素分泌。副作用包括水腫、鈉水滯留、多毛症、高尿酸血症、噁心。常需併用利尿劑。

體抑素類似物 (Somatostatin analogs)： 如 Octreotide、Lanreotide。可抑制胰島素分泌，但僅對部分 (約50-60%) 表現體抑素受體的胰島素瘤有效。長效劑型可每月注射。

Everolimus (mTOR抑制劑)： 用於治療進展性、無法切除或轉移性的胰臟神經內分泌腫瘤 (包括惡性胰島素瘤)。

Sunitinib (酪胺酸激酶抑制劑)： 也用於治療進展性、無法切除或轉移性的胰臟神經內分泌腫瘤。

化學治療： 對於惡性轉移性胰島素瘤，可考慮以 Streptozocin 為基礎的化療方案 (如合併 Doxorubicin 或 5-Fluorouracil)。

其他治療： 肝轉移的局部治療，如射頻燒灼 (RFA)、經動脈化療栓塞 (TACE)。

NIPHS / 成人瀰漫性胰島細胞增生：

飲食調整： 少量多餐，避免高升糖指數的碳水化合物，增加蛋白質和纖維攝取。

藥物治療： Diazoxide、Octreotide 可能有效。Acarbose (α-glucosidase inhibitor) 可延緩碳水化合物吸收。

手術治療： 若藥物和飲食治療無效且症狀嚴重，可考慮梯度性胰臟部分切除術 (graded partial pancreatectomy)，但定位困難，手術範圍不易掌握，復發率高，且可能導致術後糖尿病或胰外分泌功能不足。

胰島素自體免疫症候群 (IAS)：

飲食調整： 少量多餐，避免誘發低血糖的食物。

藥物治療：

糖皮質類固醇 (Corticosteroids)： 如 Prednisolone，可抑制抗體產生，是主要治療方法。

其他免疫抑制劑 (如 Azathioprine, Mycophenolate mofetil) 可用於類固醇無效或需長期治療者。

Acarbose 可能有助於減少餐後血糖波動。

多數 IAS 病程為自限性，數月至數年後抗體可能消失，但部分病人症狀嚴重或持續，需要積極治療。

7. 預後 (Prognosis)

良性胰島素瘤： 手術成功切除後，治癒率超過90%，預後良好。

惡性胰島素瘤： 預後取決於腫瘤分期、是否有轉移以及對治療的反應。五年存活率差異較大，通常較差。

NIPHS： 治療具挑戰性，部分病人可能持續有症狀。

IAS： 多數預後良好，可能自發緩解。

台灣本土考量

台灣在內源性高胰島素血症的診斷與治療原則上與國際指引（如 Endocrine Society Clinical Practice Guideline）大致相同。影像學檢查如 MDCT、MRI、EUS 在各大醫學中心均為常規。GLP-1 受體影像等較新的核醫檢查也逐漸普及。治療藥物如 Diazoxide、Octreotide、Everolimus、Sunitinib 在台灣均有引進，但部分藥物可能有健保給付的規範限制。

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