藥物反應伴隨嗜酸性球增多與全身症狀」(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)
藥物反應伴隨嗜酸性球增多與全身症狀」(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)是一個嚴重且可能危及生命的藥物不良反應。
藥物反應伴隨嗜酸性球增多與全身症狀 (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)
1. 流行病學 (Epidemiology)
發生率： 估計約為每 1,000 至 10,000 次藥物暴露中發生 1 例，但實際發生率可能因藥物種類和族群而異。致死率： 約為 5-10%，主要死因為猛爆性肝衰竭或其他內臟器官衰竭。好發族群： 無明顯性別差異，可發生於各年齡層，但某些特定基因型（如 HLA-B*5801 與 Allopurinol 相關的 DRESS）在特定族群中盛行率較高。
2. 致病機轉 (Pathogenesis)
藥物代謝異常： 某些個體可能因基因缺陷導致特定藥物代謝途徑異常，產生具免疫原性的中間產物。免疫反應活化： T細胞介導： 藥物或其代謝物作為半抗原 (hapten) 與體內蛋白質結合形成新抗原，或直接以藥理學方式與免疫受體作用 (p-i concept)，活化藥物特異性的 CD4+ 和 CD8+ T細胞。這些活化的T細胞會釋放大量細胞激素 (cytokines) 如 IL-5（促進嗜酸性球增生與活化）、IFN-γ、TNF-α 等，導致發炎反應和組織損傷。調節性T細胞 (Treg) 功能缺陷： 可能導致免疫反應失控。
病毒再活化： 人類疱疹病毒第六型 (HHV-6) 的再活化在 DRESS 病程中扮演重要角色，常在症狀出現後 2-4 週被偵測到。其他疱疹病毒如 HHV-7、EBV、CMV 也可能再活化。病毒再活化被認為與疾病的嚴重程度、病程延長及晚期併發症（如自體免疫疾病）有關。遺傳易感性： 特定 HLA 基因型與特定藥物引起的 DRESS 風險增加相關，例如：HLA-B*5801： 與 Allopurinol 引起的 DRESS/SJS/TEN 在漢人及東南亞族群中高度相關。HLA-A*3101： 與 Carbamazepine 引起的 DRESS 在歐洲及日本人群中相關。HLA-B*1502： 主要與 Carbamazepine 引起的 SJS/TEN 相關，但亦有報告與 DRESS 相關。
3. 常見致敏藥物 (Common Culprit Drugs)
抗癲癇藥物 (Anticonvulsants)： 芳香族抗癲癇藥：Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital, Lamotrigine。這些藥物間可能存在交叉反應。
Allopurinol： 尤其在高劑量或腎功能不全患者。磺胺類藥物 (Sulfonamides)： 如 Sulfasalazine, Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX), Dapsone。抗生素 (Antibiotics)： Minocycline Vancomycin (尤其與腎功能不全相關，可能形成 "Vancomycin-induced DRESS" 或 "Vancomycin Infusion Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms" - VRESS) Beta-lactams (e.g., Piperacillin-tazobactam)
抗結核藥物 (Anti-tuberculosis drugs)： Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol。非類固醇消炎藥 (NSAIDs)： 較少見，但 Ibuprofen, Celecoxib 等曾有報告。抗反轉錄病毒藥物 (Antiretrovirals)： Nevirapine, Abacavir。其他： Mexiletine, Strontium ranelate, Olanzapine 等。
4. 臨床表現 (Clinical Manifestations)
潛伏期 (Latency Period)： 通常在初次藥物暴露後 2 至 8 週 才出現症狀，這是 DRESS 的一個重要特徵，有助於與其他藥物疹區分。若為再次暴露於相同或結構相似藥物，潛伏期可能縮短。
皮膚表現 (Skin Manifestations)： 通常是最早出現的症狀之一。 形態多樣： 最常見為廣泛性斑丘疹 (maculopapular rash) 或瀰漫性紅皮症 (erythroderma)，但也可能出現水疱 (bullae)、膿疱 (pustules)、靶心狀病灶 (targetoid lesions) 或紫斑 (purpura)。分佈： 通常始於臉部、軀幹上部和上肢，然後擴散至全身。臉部水腫 (Facial edema)： 尤其是眼眶周圍水腫，是常見且具特徵性的表現。黏膜侵犯 (Mucosal involvement)： 約 50% 患者可能出現，但通常較 SJS/TEN 輕微，可能表現為口腔黏膜炎、結膜炎等。
全身症狀 (Systemic Symptoms)： 發燒 (Fever)： 常見 (>38.5°C)，且可能持續數週。淋巴結腫大 (Lymphadenopathy)： 多處、對稱性，有時可能被誤認為淋巴瘤。倦怠、不適 (Malaise)。
血液學異常 (Hematologic Abnormalities)： 嗜酸性球增多 (Eosinophilia)： >1.5 x 10⁹/L 或佔白血球總數 >10-20%，是 DRESS 的標誌性特徵之一，但並非所有患者在病程早期都會出現，也可能在類固醇治療後下降。非典型淋巴球 (Atypical lymphocytes)： 類似傳染性單核球增多症的表現。其他可能異常：白血球增多或減少、血小板減少。
內臟器官侵犯 (Internal Organ Involvement)： 這是 DRESS 嚴重性的主要決定因素，幾乎所有器官都可能受影響。 肝臟 (Liver)： 最常受侵犯的器官 (約 50-80%)。表現：肝功能指數 (AST, ALT) 升高，可從輕微升高到猛爆性肝炎、肝衰竭。膽汁滯留性黃疸也可能出現。 是導致死亡的主要原因之一。
腎臟 (Kidney)： 約 10-30% 患者。表現：急性間質性腎炎 (Acute Interstitial Nephritis, AIN) 最常見，導致血尿、蛋白尿、腎功能惡化 (creatinine 升高)。
肺臟 (Lungs)： 約 5-25% 患者。表現：間質性肺炎 (interstitial pneumonitis)，症狀包括咳嗽、呼吸困難、低血氧。胸部X光或CT可見浸潤。
心臟 (Heart)： 較少見但嚴重 (約 4-21%)。表現：心肌炎 (myocarditis)、心包膜炎 (pericarditis)，可能導致心律不整、心臟衰竭，是另一重要死因。Troponin, CK-MB 可能升高，心電圖異常。
胰臟 (Pancreas)： 胰臟炎。神經系統 (Nervous system)： 腦膜炎、腦炎。內分泌系統 (Endocrine system)： 甲狀腺炎 (thyroiditis)，可能在恢復期出現，導致甲狀腺功能低下或亢進。其他： 腸胃道 (結腸炎)、肌肉 (肌炎)。
5. 診斷標準 (Diagnostic Criteria)
藥物相關性 (Drug exposure)： 有明確的藥物暴露史。住院 (Hospitalization)： 通常需要住院治療。皮膚疹 (Rash)： 急性發作的廣泛性皮疹。疑似藥物引起的反應 (Reaction suspected to be drug related)。 發燒 >38°C (Fever >38°C)。 淋巴結腫大 (Lymphadenopathy)： 至少兩處，直徑 >1 cm。至少一項內臟器官侵犯 (Involvement of at least one internal organ)： 如肝炎 (ALT > 正常上限2倍)、腎炎 (creatinine > 正常上限1.5倍或血尿/蛋白尿)、肺炎、心肌炎、胰臟炎等。血液學異常 (Hematological abnormalities)： 嗜酸性球增多 (Eosinophilia >10% 或 >1.5 x 10⁹/L) 非典型淋巴球 (Atypical lymphocytes) 淋巴球減少 (Lymphopenia <1.5 x 10⁹/L) 血小板減少 (Thrombocytopenia <100 x 10⁹/L)
6. 鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
其他嚴重皮膚不良反應 (SCARs)： 史蒂芬強生症候群/毒性表皮溶解症 (SJS/TEN)：潛伏期較短 (4-28天)，皮膚以水疱、大片表皮剝落為主，黏膜侵犯嚴重，嗜酸性球增多和內臟侵犯較不顯著。 急性廣泛性發疹性膿疱症 (AGEP)：潛伏期短 (數小時至數天)，以廣泛性無菌性小膿疱為特徵，發燒，嗜中性球增多。
病毒疹合併嗜酸性球增多 (Viral exanthema with eosinophilia)： 如 EBV, CMV 感染。過敏性血管炎 (Hypersensitivity vasculitis)： 皮膚表現常為可觸及的紫斑，組織學可見血管炎變化。淋巴瘤/白血病 (Lymphoma/Leukemia)： 尤其是皮膚T細胞淋巴瘤。自體免疫疾病 (Autoimmune diseases)： 如系統性紅斑狼瘡 (SLE)、皮肌炎。Still's disease (成人史迪爾氏病)。 川崎氏病 (Kawasaki disease)： 主要在兒童。
7. 治療 (Treatment)
立即停用所有可疑藥物 (Prompt withdrawal of the culprit drug(s))： 這是最重要的第一步。支持性療法 (Supportive care)： 維持水電解質平衡。 營養支持。 局部皮膚護理：使用溫和潤膚劑，避免刺激。若有水疱或糜爛，需注意傷口護理預防感染。 監測並處理內臟器官功能。
全身性類固醇 (Systemic corticosteroids)： 適應症： 對於有明顯內臟器官侵犯（如肝炎 AST/ALT > 正常上限3-5倍、間質性肺炎、心肌炎、嚴重腎炎）或全身症狀嚴重的患者，是主要的治療方式。劑量： 通常起始劑量為 Prednisolone 1-2 mg/kg/day (或等效劑量)。療程與減量： 待臨床症狀及實驗室數據改善後（通常需數週），應非常緩慢地 減量，療程可能長達數月甚至一年，過快減量容易導致疾病復發。每次減量幅度不宜過大，密切監測。
其他免疫抑制劑 (Other immunosuppressants)： 用於對類固醇反應不佳、類固醇禁忌症、或需要減少類固醇劑量的患者。 靜脈注射免疫球蛋白 (IVIG)： 0.4 g/kg/day 連續5天，或 2 g/kg 分2-5天給予。其療效在 DRESS 尚有爭議，但部分研究顯示對特定患者有效。Cyclosporine： 3-5 mg/kg/day，可能對控制T細胞活化有益。Mycophenolate mofetil (MMF)： 可作為類固醇輔助劑。Cyclophosphamide： 用於極嚴重或難治性病例。
抗病毒藥物 (Antiviral therapy)： 如 Ganciclovir 或 Foscarnet，針對 HHV-6 再活化的治療角色目前尚無定論，且缺乏大型臨床試驗支持。通常不作為常規治療。
8. 預後與併發症 (Prognosis and Complications)
死亡率： 約 5-10%，主要與肝衰竭、心肌炎或嚴重感染有關。復發 (Relapse)： 常見於類固醇減量過快或過早停藥。長期後遺症 (Long-term sequelae)： 自體免疫疾病： 部分患者在 DRESS 恢復後數月至數年可能發展出新的自體免疫疾病，如：自體免疫性甲狀腺疾病 (Graves' disease, Hashimoto's thyroiditis) 第一型糖尿病 (Type 1 diabetes mellitus) 系統性紅斑狼瘡 (SLE) 乾燥症 (Sjögren's syndrome) 自體免疫性溶血性貧血
慢性器官功能不全： 如慢性腎病、慢性肝病。皮膚色素沉著或脫失。
交叉過敏 (Cross-reactivity)： 對於芳香族抗癲癇藥物，若曾因其中一種藥物發生 DRESS，應避免使用其他芳香族抗癲癇藥物。
9. 預防 (Prevention)
避免使用已知致敏藥物： 詳細記錄藥物過敏史，並告知所有醫療人員。基因篩檢 (Pharmacogenomics)： HLA-B*5801： 台灣衛福部食藥署及多國指引建議，漢人及特定東南亞族群在使用 Allopurinol 前應考慮進行 HLA-B*5801 基因檢測，若為陽性則應避免使用，以降低 DRESS/SJS/TEN 風險。HLA-A*3101： 在某些族群使用 Carbamazepine 前可考慮檢測。
謹慎用藥： 對於高風險藥物，應從低劑量開始，緩慢增加劑量，並密切監測患者反應，尤其是在開始用藥的最初幾個月。病患教育： 告知患者 DRESS 的早期症狀（如發燒、皮疹），若出現應立即停藥並就醫。
10. 台灣本土考量
Allopurinol： 在台灣，Allopurinol 是引起 DRESS 症候群及其他嚴重皮膚不良反應的常見藥物之一。因此，對於需要使用 Allopurinol 的患者，特別是漢民族，臨床上應更加重視 HLA-B*5801 的篩檢。抗癲癇藥物： 也是本土常見的致敏藥物。中草藥與保健品： 台灣民眾使用中草藥及保健品的情形普遍，醫師在詢問藥物史時，應特別注意這類產品的使用，因其也可能為潛在的致敏原。
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