D114-3-38-On: 神經內分泌細胞瘤（neuroendocrine tumor, NET）

有關胃腸道或胰臟神經內分泌細胞瘤（neuroendocrine tumor, NET）的病理診斷，下列敘述何者正確？

A. chromogranin A的免疫組織染色，有助於NET的診斷

B. synaptophysin的染色呈陽性，可排除NET的診斷

C. 若腫瘤細胞serotonin及substance P的免疫組織染色呈陽性，即可證實病患的腫瘤會分泌serotonin及substance P並造成臨床表現的症候群（clinical syndrome）

D. 根據NET腫瘤細胞的分化程度可分成low grade（G1）、intermediate grade（G2）及high grade（G3）。一般將G1稱為well-differentiated NET，G2及G3稱為poorly-differentiated NET 


點此顯示/隱藏答案與詳解

這是一道關於胃腸道或胰臟神經內分泌細胞瘤 (neuroendocrine tumor, NET) 病理診斷的題目。

【題目重述與初步分析】

  • 題目： 有關胃腸道或胰臟神經內分泌細胞瘤（neuroendocrine tumor, NET）的病理診斷，下列敘述何者正確？

    • (A) chromogranin A的免疫組織染色，有助於NET的診斷

    • (B) synaptophysin的染色呈陽性，可排除NET的診斷

    • (C) 若腫瘤細胞serotonin及substance P的免疫組織染色呈陽性，即可證實病患的腫瘤會分泌serotonin及substance P並造成臨床表現的症候群（clinical syndrome）

    • (D) 根據NET腫瘤細胞的分化程度可分成low grade（G1）、intermediate grade（G2）及high grade（G3）。一般將G1稱為well-differentiated NET，G2及G3稱為poorly-differentiated NET

  • 題型： 病理診斷、腫瘤標記、腫瘤分級與分化。

  • 題幹關鍵： 胃腸道或胰臟神經內分泌細胞瘤 (GEP-NETs)、病理診斷。

  • 台灣本土考量： 台灣對於 NET 的診斷與分級主要遵循國際指引，特別是 WHO (World Health Organization) 的分類標準。

【正確答案標示與詳盡解析】

  • 正確答案：(A) chromogranin A的免疫組織染色，有助於NET的診斷

  • 解釋為何正確：

    • Chromogranin A (CgA) 是一種酸性水溶性醣蛋白，存在於多種神經內分泌細胞的內分泌顆粒中。它是診斷神經內分泌腫瘤 (NETs) 最常用且重要的免疫組織化學 (Immunohistochemistry, IHC) 染色標記物之一。

    • 在病理診斷上，若腫瘤細胞的 CgA 免疫組織染色呈現陽性，強烈提示該腫瘤具有神經內分泌分化，對於 NET 的診斷具有高度的敏感性和特異性（儘管並非100%）。

    • 除了 CgA，Synaptophysin 也是另一個廣泛使用的神經內分泌標記物。通常病理醫師會同時使用這兩種標記物來提高診斷的準確性。

    • (參考來源：WHO Classification of Tumours, Digestive System Tumours, 5th Edition; Harrison's Principles of Internal Medicine)

【錯誤選項分析】

  • (B) synaptophysin的染色呈陽性，可排除NET的診斷

    • 為何錯誤： 此敘述完全錯誤。Synaptophysin 是一種存在於突觸前神經元囊泡膜上的鈣結合蛋白，也是神經內分泌細胞的關鍵標記物。與 Chromogranin A 類似，Synaptophysin 的免疫組織染色呈陽性是支持 NET 診斷的重要證據，而非排除。

    • 陷阱： 考生可能將「陽性」誤解為「排除」，或對 Synaptophysin 的角色不熟悉。

  • (C) 若腫瘤細胞serotonin及substance P的免疫組織染色呈陽性，即可證實病患的腫瘤會分泌serotonin及substance P並造成臨床表現的症候群（clinical syndrome）

    • 為何錯誤： 免疫組織化學染色 (IHC) 檢測到腫瘤細胞內存在特定荷爾蒙 (如 serotonin, substance P) 僅代表該腫瘤細胞具有合成這些荷爾蒙的能力或潛力，並不等同於腫瘤一定會將這些荷爾蒙大量分泌至血液循環中，並達到足以引起臨床症狀 (如類癌症候群 Carcinoid syndrome) 的程度。

    • 許多 NETs 在 IHC 下可能對某些荷爾蒙呈陽性，但臨床上卻是「無功能性的」(non-functional)，即不產生臨床可識別的荷爾蒙相關症候群。要確認功能性，還需要結合臨床症狀以及血清/尿液中相關荷爾蒙或其代謝物的檢測。

    • 陷阱： 混淆了「細胞內存在」與「臨床功能性分泌」。

  • (D) 根據NET腫瘤細胞的分化程度可分成low grade（G1）、intermediate grade（G2）及high grade（G3）。一般將G1稱為well-differentiated NET，G2及G3稱為poorly-differentiated NET

    • 為何錯誤： 此敘述對於 NET 的分化 (differentiation) 和分級 (grading) 的描述不完全正確，且容易造成混淆。根據最新的 WHO 分類 (例如 2019/2022 GEP-NENs 分類)：

      • 分化 (Differentiation) 是指腫瘤細胞在形態學上與其正常來源細胞的相似程度。胃腸胰神經內分泌腫瘤 (GEP-NENs) 主要分為：

        • 神經內分泌瘤 (Neuroendocrine Tumor, NET)：通常是高分化 (well-differentiated) 的。

        • 神經內分泌癌 (Neuroendocrine Carcinoma, NEC)：通常是低分化 (poorly-differentiated)的，包括小細胞癌和（或）大細胞癌。

      • 分級 (Grading) 是基於腫瘤的增殖活性，主要依據有絲分裂計數 (mitotic count) 和 Ki-67 增殖指數。

        • NET G1: Ki-67 <3% 且有絲分裂 <2/2mm² (10 HPF)。屬於 well-differentiated。

        • NET G2: Ki-67 3-20% 或有絲分裂 2-20/2mm²。屬於 well-differentiated。

        • NET G3: Ki-67 >20% 且有絲分裂 >20/2mm²。這類腫瘤雖然增殖活性高，但形態學上仍可表現為 well-differentiated (稱為 WD NET G3)。

        • NEC G3: Ki-67 通常 >20% (常 >55%) 且有絲分裂 >20/2mm²。形態學上為 poorly-differentiated。

      • 因此，選項中「G2 及 G3 稱為 poorly-differentiated NET」是錯誤的。NET G2 仍然是 well-differentiated。而 G3 可以是 well-differentiated NET (NET G3) 或 poorly-differentiated NEC (NEC G3)。

    • 陷阱： 將分級與分化概念混淆，特別是對於 G3 的理解。

【核心概念與考試重點提煉】

  • 核心知識點：

    1. NET 診斷標記物： Chromogranin A 和 Synaptophysin 是最重要的 IHC 標記物，陽性染色支持 NET 診斷。

    2. IHC 與功能性： IHC 檢測到荷爾蒙不代表腫瘤一定有臨床功能性。

    3. NET/NEC 分類與分級 (WHO)：

      • 分化： NETs (高分化) vs. NECs (低分化)。

      • 分級 (G1, G2, G3)： 基於 Ki-67 指數和有絲分裂計數。NET G1 和 G2 均為高分化。NET G3 雖然增殖活性高，但仍可為高分化形態。NEC 則為低分化 G3。

  • 高頻考點：

    • NET 的通用 IHC 標記物 (CgA, Synaptophysin)。

    • Ki-67 index 和 mitotic count 在 NET 分級中的作用。

    • WHO 對 GEP-NENs 的分級標準及其臨床意義 (G1, G2, G3 NETs vs. NECs)。

    • 功能性 NET 與非功能性 NET 的區別。

  • 預測延伸問題：

    • 不同分級 (G1, G2, G3 NET, NEC) 的治療策略有何不同？

    • 常見的功能性胰臟 NET (如胰島素瘤、胃泌素瘤) 的臨床表現及診斷？

    • 血清 CgA 在 NET 診斷和追蹤中的角色？

【相關知識擴展與整合】

  • NETs 是一群異質性腫瘤，可發生於全身多個器官，但以胃腸道和胰臟 (GEP-NETs) 最為常見，其次是肺部。

  • NET 的分級 (G1, G2, G3) 與預後密切相關，G1 預後最好，NEC 預後最差。

  • 除了 CgA 和 Synaptophysin，其他可能使用的 IHC 標記物還包括 CD56, NSE (Neuron-Specific Enolase)，以及針對特定荷爾蒙的染色 (如 insulin, glucagon, gastrin, serotonin 等)。

【學習與記憶輔助】

  • GEP-NENs WHO 2019/2022 簡化分類記憶：

    類別分化程度Ki-67 IndexMitotic Count (/2mm²)備註
    NET G1Well-differentiated<3%<2
    NET G2Well-differentiated3-20%2-20
    NET G3Well-differentiated>20%>20形態仍似NET，但增殖快
    NEC G3Poorly-differentiated>20% (常>55%)>20小細胞或大細胞癌形態，侵襲性強


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