D113-9-43-He: 何杰金氏淋巴癌

有關何杰金氏淋巴癌病源的敘述何者正確？

A. 目前認為其淋巴癌細胞最可能是源自於B細胞淋巴球

B. 目前認為其淋巴癌細胞最可能是源自於T細胞淋巴球

C. HIV感染相關之何杰金氏淋巴癌細胞裡幾乎都看不到EBV感染的證據

D. 非HIV感染相關之何杰金氏淋巴癌細胞裡幾乎都看得到EBV感染的證據


點此顯示/隱藏答案與詳解

我們來詳細介紹何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkin Lymphoma, HL)。這是一種源於淋巴系統的惡性腫瘤，其病理特徵為存在稱為李特-史坦伯格細胞 (Reed-Sternberg cell, RS cell) 的特殊惡性細胞。

何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkin Lymphoma, HL)

1. 定義與概述

何杰金氏淋巴瘤是一種B細胞來源的淋巴癌，其特徵是在受影響的淋巴組織中存在典型的 Reed-Sternberg (RS) 細胞 或其變異型細胞，這些惡性細胞周圍通常伴隨著大量的非腫瘤性發炎細胞浸潤。這與非何杰金氏淋巴瘤 (Non-Hodgkin Lymphoma, NHL) 的多樣性有顯著區別。HL 通常以可預測的方式從一個淋巴結區域擴散到相鄰區域。

2. 流行病學

  • 年齡分佈： HL 的發生率呈現雙峰分佈，第一個高峰在年輕成人（約15-35歲），第二個高峰在老年人（>55歲）。

  • 性別： 男性略多於女性。

  • 台灣數據： 根據台灣癌症登記資料，HL 相對於 NHL 較為少見，但仍是年輕族群中常見的癌症之一。其發生率相較於西方國家略低。

3. 病因與危險因子

HL 的確切病因尚不完全清楚，但已知相關的危險因子包括：

  • EB病毒 (Epstein-Barr Virus, EBV) 感染： 約20-50%的典型HL (classical HL, cHL) 病例中，RS 細胞內可檢測到EBV。EBV在混合細胞型 (Mixed Cellularity HL) 中尤其常見。

  • 免疫抑制： 如愛滋病 (AIDS) 患者或器官移植後使用免疫抑制劑的患者，其HL發生風險增加。

  • 家族史： 有HL家族史者，尤其是一等親，風險略有增加。

  • 自體免疫疾病史。

4. 病理生理學與分類

Reed-Sternberg (RS) 細胞 是HL的診斷性細胞，通常是大的雙核或多核細胞，具有嗜酸性的核仁（似貓頭鷹眼 "owl-eye" appearance）。這些細胞源自於生發中心 (germinal center) 或後生發中心的B細胞，但其免疫表型常有異常，例如失去典型的B細胞標記 (如CD20的表達量下降或缺失)。

世界衛生組織 (WHO) 分類 將HL分為兩大類：

A. 典型何杰金氏淋巴瘤 (Classical Hodgkin Lymphoma, cHL)：佔所有HL病例的90-95%。RS細胞通常表現為 CD30陽性、CD15陽性，而CD20和CD45通常為陰性或弱陽性。
1.  結節硬化型 (Nodular Sclerosis HL, NSHL)：
* 最常見的亞型 (約佔cHL的70%)。
* 好發於年輕女性，常侵犯縱膈腔淋巴結。
* 病理特徵：淋巴結被膠原纖維帶分隔成結節，RS細胞的變異型 "lacunar cells" 常見。
2.  混合細胞型 (Mixed Cellularity HL, MCHL)：
* 約佔cHL的20-25%。
* 較常發生於老年人及HIV感染者，與EBV感染關聯性高。
* 臨床上常有B症狀，分期可能較晚。
* 病理特徵：RS細胞數量較多，背景有多種發炎細胞。
3.  富含淋巴球型 (Lymphocyte-Rich HL, LRHL)：
* 約佔cHL的5%。
* 預後相對較好，臨床表現類似NLPHL。
* 病理特徵：RS細胞數量少，背景有大量小型淋巴球。
4.  淋巴球耗竭型 (Lymphocyte-Depleted HL, LDHL)：
* 最少見的亞型 (<1%)。
* 常發生於老年人、HIV感染者及開發中國家。
* 預後最差，常為晚期疾病，B症狀明顯。
* 病理特徵：RS細胞數量多，背景淋巴球稀少。

B. 結節性淋巴球為主型何杰金氏淋巴瘤 (Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin Lymphoma, NLPHL)：佔所有HL病例的約5%。
* 其惡性細胞稱為 "LP cells" (lymphocyte-predominant cells) 或 "popcorn cells"。
* LP細胞免疫表型與cHL的RS細胞不同：CD20陽性、CD45陽性、BCL6陽性，而CD15和CD30通常為陰性。
* 臨床病程通常較為惰性 (indolent)，晚期復發風險較高，有時可能轉化為瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (DLBCL)。
* 好發於年輕男性，常表現為周邊淋巴結腫大（如頸部、腋下）。

5. 臨床表現

  • 無痛性淋巴結腫大： 最常見的表現 (約70%)。

    • 常始於頸部淋巴結 (cervical)，其次為腋下 (axillary)、縱膈腔 (mediastinal)。

    • 淋巴結通常堅實、有彈性、無壓痛。

    • HL的擴散傾向於沿著淋巴管系統連續性擴散 (contiguous spread)。

  • B症狀 (B symptoms)： 約30-40%的患者出現，是重要的預後指標。

    • 不明原因發燒： 體溫 > 38°C，持續至少三天。

    • 夜間盜汗： 嚴重到需要更換衣物或床單。

    • 體重減輕： 過去6個月內，不明原因體重下降 > 10%。

  • 縱膈腔腫塊相關症狀： 若縱膈腔淋巴結腫大明顯，可能引起咳嗽、胸痛、呼吸困難、上腔靜脈症候群。

  • 搔癢 (Pruritus)： 嚴重且廣泛的皮膚搔癢，原因不明。

  • 酒精引起的淋巴結疼痛 (Alcohol-induced pain)： 少見但具特徵性，飲酒後數分鐘內，腫大的淋巴結部位出現疼痛。

  • Pel-Ebstein fever： 一種特殊的間歇性發燒，發燒數日至數週，然後退燒數日至數週，週期性反覆，較少見。

  • 淋巴結外侵犯 (Extranodal involvement)： 相較於NHL較少見，但晚期可能侵犯骨髓、肝、肺、骨骼等。

6. 診斷

  • 病史詢問與理學檢查： 注意淋巴結腫大部位、大小、性質，以及B症狀等。

  • 實驗室檢查：

    • 全血球計數 (CBC)：可能出現正球性貧血、嗜酸性球增多 (eosinophilia)、血小板增多或減少、淋巴球減少 (lymphopenia)。

    • 紅血球沉降速率 (ESR) 及 C-反應蛋白 (CRP)：常升高，為發炎指標，也與預後相關。

    • 乳酸脫氫酶 (LDH)：可能升高，與腫瘤負荷及預後相關。

    • 肝腎功能、電解質、尿酸。

    • 血清白蛋白 (Albumin)：晚期HL預後因子之一。

    • HIV檢測：建議所有新診斷HL患者進行。

  • 淋巴結切片檢查 (Excisional lymph node biopsy)：

    • 診斷的黃金標準。 應盡可能完整切除一顆腫大的淋巴結進行病理檢查。細針抽吸 (FNA) 或粗針切片 (core biopsy) 可能不足以確診或進行完整分型。

    • 病理醫師會尋找RS細胞及其變異型，並評估周圍細胞背景。

    • 免疫組織化學染色 (Immunohistochemistry, IHC)： 對於確診及分型至關重要。

      • cHL RS cells: CD30+, CD15+, PAX5 (weak)+, CD20 variable/-, CD45-.

      • NLPHL LP cells: CD20+, CD45+, BCL6+, EMA variable, CD30-, CD15-.

  • 影像學檢查 (用於分期與評估)：

    • 胸部X光： 初步評估縱膈腔。

    • 電腦斷層掃描 (CT scan)： 頸部、胸部、腹部、骨盆的CT是標準分期工具，評估淋巴結侵犯範圍及結外器官侵犯。

    • 正子斷層掃描/電腦斷層掃描 (PET-CT scan)：

      • 目前是HL分期、治療中反應評估 (interim PET) 及治療結束後反應評估 (end-of-treatment PET) 的標準工具。

      • 對偵測微小病灶及區分纖維化與殘存腫瘤非常敏感。

      • 治療反應以 Deauville score (1-5分) 評估。

  • 骨髓切片與抽吸 (Bone marrow biopsy and aspirate)：

    • 過去常規用於分期，但隨著PET-CT的普及，對於早期cHL且PET-CT無骨髓異常訊號者，其必要性下降。

    • 若PET-CT顯示骨髓異常攝取，或患者有不明原因血球低下、B症狀，仍建議執行。

    • 對於晚期疾病 (Stage III/IV) 或MCHL、LDHL亞型，仍常建議執行。

7. 分期 (Ann Arbor Staging System with Cotswolds Modifications)

HL的分期主要依據淋巴結侵犯的範圍、橫膈的哪一側以及是否有結外器官侵犯。

  • Stage I： 單一淋巴結區域 (I) 或單一淋巴結外器官的局部侵犯 (IE)。

  • Stage II： 橫膈同側 ≥2 個淋巴結區域 (II) 或伴隨局部淋巴結外器官侵犯 (IIE)。

    • Bulky disease (X)： 通常指縱膈腔腫塊最大橫徑 > 1/3 胸廓橫徑，或任一淋巴結腫塊最大徑 > 10 cm。

  • Stage III： 橫膈上下兩側皆有淋巴結侵犯 (III)，可能伴隨脾臟侵犯 (IIIS)、局部結外器官侵犯 (IIIE)，或兩者皆有 (IIISE)。

  • Stage IV： 瀰漫性或播散性侵犯一個或多個淋巴結外器官（如肝、骨髓、肺），伴或不伴淋巴結侵犯。

修飾符號：

  • A： 無B症狀。

  • B： 有B症狀 (發燒、盜汗、體重減輕)。

  • E： 單一結外器官的局部延伸侵犯 (非播散性)。

  • S： 脾臟侵犯。

  • X： 大腫塊 (Bulky disease)。

8. 預後因素

預後因素因疾病分期而異：

早期HL (Stage I-IIA，無Bulky disease)：

  • 有利預後 (Favorable)： 通常指無下列任一不利因素。

  • 不利預後 (Unfavorable)： 根據不同研究組織 (如GHSG, EORTC, NCCN) 定義略有不同，常見不利因素包括：

    • ESR ≥ 50 mm/hr (或有B症狀時 ESR ≥ 30 mm/hr)

    • 侵犯 ≥ 3 個淋巴結區域

    • 縱膈腔大腫塊 (Mediastinal mass ratio, MMR > 0.33)

    • B症狀

    • 結外侵犯 (E-lesions)

晚期HL (Stage IIB有大腫塊或E-lesions, Stage III-IV)：

  • 國際預後分數 (International Prognostic Score, IPS)： 針對晚期cHL，包含7個獨立的不利預後因子，每符合一項得1分，分數越高預後越差。

    1. 血清白蛋白 (Albumin) < 4.0 g/dL

    2. 血紅素 (Hemoglobin) < 10.5 g/dL

    3. 男性 (Male sex)

    4. 年齡 (Age) ≥ 45 歲

    5. 臨床分期為 Stage IV

    6. 白血球計數 (WBC) ≥ 15,000/μL

    7. 淋巴球計數 (Lymphocyte count) < 600/μL 或 < 8% of WBC

9. 治療原則

HL的治療目標是治癒，整體治癒率相當高，即使是晚期患者也有機會。治療策略主要取決於疾病分期、預後因素以及患者的整體狀況。

A. 典型何杰金氏淋巴瘤 (cHL) 的治療：

  • 早期有利 (Early-stage favorable) cHL (如 Stage I-IIA 無不利預後因子)：

    • 標準治療：ABVD 化療方案 x 2-4 個療程，合併或不合併受累部位放射治療 (Involved-Site Radiation Therapy, ISRT) 約 20-30 Gy。

    • ABVD：Adriamycin (Doxorubicin), Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine。

    • 目前趨勢是盡量減少治療強度以降低長期毒性，例如對於PET-CT反應良好者 (Deauville 1-2分 after 2 cycles ABVD)，可能省略放療或減少化療療程。

  • 早期不利 (Early-stage unfavorable) cHL (如 Stage I-IIA 伴有不利預後因子)：

    • 標準治療：ABVD x 4-6 個療程，通常合併 ISRT (30 Gy)。

    • 部分高風險患者 (如歐洲GHSG研究組) 可能考慮更強的化療方案，如 escalated BEACOPP(Bleomycin, Etoposide, Adriamycin, Cyclophosphamide, Oncovin (Vincristine), Procarbazine, Prednisone) x 2 cycles + ABVD x 2 cycles，再合併 ISRT。但 escalated BEACOPP 毒性較大。

  • 晚期 (Advanced-stage) cHL (如 Stage IIB 伴大腫塊或E期, Stage III-IV)：

    • 標準治療：

      • ABVD x 6-8 個療程。

      • escalated BEACOPP x 6 個療程 (尤其在歐洲，IPS分數較高者)。此方案治癒率可能略高於ABVD，但急性毒性及長期不孕、次發性血癌風險也較高。

      • Brentuximab Vedotin + AVD (A+AVD) x 6 個療程： Brentuximab Vedotin (BV) 是一種抗CD30的抗體藥物複合體 (ADC)。ECHELON-1 研究顯示，A+AVD 相較於 ABVD 在晚期HL中可改善無惡化存活期 (PFS)，尤其在PET-2陰性後可考慮省略Bleomycin (A+AVD中無B)。目前已成為許多國家晚期HL的一線標準治療選項之一（需考慮健保給付）。

    • 治療結束後若有殘存大腫塊 (通常 >2.5cm) 且PET-CT陽性，可考慮放療。

  • 治療中PET-CT (Interim PET) 的角色：

    • 通常在2-3個化療療程後進行。

    • 若PET反應良好 (Deauville 1-3)，通常繼續原計畫治療。

    • 若PET反應不佳 (Deauville 4-5)，可能需要調整治療策略，如換用更強的化療方案或考慮早期進行自體幹細胞移植。

B. 結節性淋巴球為主型何杰金氏淋巴瘤 (NLPHL) 的治療：
* 治療策略與cHL不同，更接近惰性NHL。
*  早期 (Stage IA 無症狀)： 可能僅觀察追蹤，或單獨使用受累部位放射治療 (ISRT)。Rituximab (抗CD20單株抗體) 也可作為單獨或合併治療選項。
*  晚期或有症狀： 治療方案類似惰性B細胞NHL，如 R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone) 或 R-CVP。ABVD也可能使用。

C. 復發/難治性 (Relapsed/Refractory, R/R) HL 的治療：
*  標準治療： 若對一線化療有反應且之後復發，或為原發性難治，且患者適合高劑量化療，則標準治療為 救援性化療 (salvage chemotherapy)，之後接續 高劑量化療合併自體幹細胞移植 (High-Dose Chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplantation, HDC-ASCT)。
*  Brentuximab Vedotin (BV)：
* 可用於ASCT失敗後的鞏固治療。
* 可用於不適合ASCT的R/R HL患者。
* 可作為ASCT前的橋接治療 (bridge to transplant)。
*  PD-1 抑制劑 (Immune Checkpoint Inhibitors)： 如 Nivolumab, Pembrolizumab。
* HL的RS細胞常表現PD-L1和PD-L2，抑制PD-1/PD-L1路徑可活化T細胞毒殺腫瘤。
* 對於ASCT後復發或多線治療失敗的R/R cHL患者，PD-1抑制劑顯示出顯著療效。
*  異體幹細胞移植 (Allogeneic SCT)： 適用於少數經多次治療失敗，或ASCT後快速復發的年輕且身體狀況良好的患者。
* 其他新興療法：CAR-T細胞治療等仍在臨床試驗階段。

10. 治療的長期併發症與追蹤

由於HL患者多為年輕人且治癒率高，長期存活者需注意治療相關的晚期併發症：

  • 次發性惡性腫瘤 (Secondary malignancies)：

    • 固態腫瘤：乳癌 (尤其年輕女性接受胸部放療者)、肺癌 (與Bleomycin及放療相關)、甲狀腺癌等。

    • 血液惡性腫瘤：急性骨髓性白血病 (AML)、骨髓增生不良症候群 (MDS)，與烷化劑化療 (如Procarbazine, Cyclophosphamide) 及etoposide相關。

  • 心血管疾病：

    • 冠狀動脈疾病、瓣膜性心臟病、心肌病變、心包膜炎。與縱膈腔放療及蒽環類藥物 (Anthracyclines, 如Doxorubicin) 相關。

  • 肺部疾病：

    • 肺纖維化 (與Bleomycin及胸部放療相關)。

  • 內分泌異常：

    • 甲狀腺功能低下 (頸部放療後常見)。

    • 性腺功能低下與不孕 (與烷化劑、Procarbazine、盆腔放療相關)。

  • 慢性疲勞。

  • 骨質疏鬆。

追蹤：

  • 治療結束後需定期追蹤，監測疾病是否復發及晚期併發症的發生。

  • 追蹤頻率：初期較密集 (如每3-6個月)，之後逐年拉長。

  • 追蹤內容：病史詢問、理學檢查、血液檢查 (CBC, ESR, LDH, 甲狀腺功能等)。影像學檢查 (CT或PET-CT) 的頻率和必要性依個別情況而定，不建議常規過度使用以減少輻射暴露。

  • 強調健康生活方式：戒菸、規律運動、健康飲食。

  • 針對高風險族群進行特定篩檢：如乳癌篩檢 (乳房攝影、MRI)。

11. 台灣本土考量

  • 治療指引： 台灣血液病學會及國家衛生研究院等機構會參考國際指引（如NCCN, ESMO）並結合本土經驗制定診療建議。

  • 健保給付： 新型藥物如 Brentuximab Vedotin 和 PD-1 抑制劑的健保給付條件是臨床醫師在選擇治療方案時的重要考量。醫師需依據最新的健保規範為患者選擇最適切且可負擔的治療。

以上是對何杰金氏淋巴瘤的詳細介紹。醫學知識不斷進展，最新的診斷標準與治療指引請隨時參考權威醫學教科書、醫學會指引及最新研究文獻。

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