D113-7-01-CV: cytochrome P450（CYP）3A

葡萄柚汁（grapefruit juice）會抑制代謝酵素cytochrome P450（CYP）3A的活性而使某些藥物的血中濃度增高，下列何者主要的代謝途徑不是經由CYP3A？

A. pravastatin

B. lovastatin

C. simvastatin

D. atorvastatin


點此顯示/隱藏答案與詳解

這是一道關於藥物代謝動力學中藥物交互作用的經典考題。

【題目重述與初步分析】

  • 題目： 葡萄柚汁（grapefruit juice）會抑制代謝酵素cytochrome P450（CYP）3A的活性而使某些藥物的血中濃度增高，下列何者主要的代謝途徑不是經由CYP3A？

    • (A) pravastatin

    • (B) lovastatin

    • (C) simvastatin

    • (D) atorvastatin

  • 題型： 藥理學 – 藥物代謝與交互作用。

  • 題幹關鍵：

    • 作用機制： 葡萄柚汁抑制 CYP3A 活性。

    • 結果： 導致經 CYP3A 代謝的藥物血中濃度增高。

    • 問題核心： 找出選項中哪一種 statin 不主要透過 CYP3A 代謝。

  • 台灣本土考量： Statin 類藥物在台灣臨床使用非常普遍，其與食物（如葡萄柚汁）或其他藥物的交互作用是重要的臨床議題，也是內專考試中藥理學部分的常見考點。

【正確答案標示與詳盡解析】

  • 正確答案：(A) pravastatin

  • 解釋為何正確：

    • Pravastatin 的代謝途徑相對獨特於其他 statins。它主要經由非 CYP450 酵素系統進行代謝（例如：在細胞質中被硫酸化 (sulfation)），並且有相當一部分 (約20%) 以原型藥物形式經由腎臟排泄，另有部分經由膽汁排泄。

    • 雖然有少量代謝可能涉及 CYP3A4 和 CYP2C9，但這並非其主要的代謝途徑。因此，Pravastatin 的血中濃度受到葡萄柚汁（CYP3A4 強效抑制劑）的影響遠小於其他主要經由 CYP3A4 代謝的 statins。

    • 根據藥理學教科書 (如 Goodman & Gilman's, Katzung) 及藥物資訊 (如 UpToDate)，Pravastatin 與葡萄柚汁的交互作用被認為是臨床上不顯著的 (not clinically significant) 或輕微的。

【錯誤選項分析】

  • (B) lovastatin：

    • 為何錯誤： Lovastatin 是一種前驅藥 (prodrug)，其活性代謝物主要經由 CYP3A4 代謝。因此，併用葡萄柚汁會顯著抑制其代謝，導致 lovastatin 及其活性代謝物的血中濃度大幅升高，增加肌肉毒性（如橫紋肌溶解症 rhabdomyolysis）的風險。

    • 陷阱： Lovastatin 是最早發現與葡萄柚汁有嚴重交互作用的 statin 之一。

  • (C) simvastatin：

    • 為何錯誤： Simvastatin 與 lovastatin 結構相似，也是一種前驅藥，其活性代謝物同樣主要經由 CYP3A4 代謝。併用葡萄柚汁會顯著提高 simvastatin 的血中濃度，大幅增加不良反應的風險，尤其是肌肉相關副作用。美國 FDA 甚至對 simvastatin 與強效 CYP3A4 抑制劑的併用有劑量限制或禁忌。

    • 陷阱： Simvastatin 因其強烈的 CYP3A4 依賴性，是討論此類交互作用時的典型例子。

  • (D) atorvastatin：

    • 為何錯誤： Atorvastatin 主要經由 CYP3A4 代謝。雖然其受葡萄柚汁影響的程度可能略小於 lovastatin 和 simvastatin，但仍是臨床上需要注意的交互作用。併用葡萄柚汁會導致 atorvastatin 血中濃度升高，增加副作用風險。

    • 陷阱： Atorvastatin 是臨床上廣泛使用的高效價 statin，其代謝途徑考生應熟悉。

【核心概念與考試重點提煉】

  • 核心知識點：

    1. 葡萄柚汁與CYP3A4： 葡萄柚汁中的成分（主要是呋喃香豆素類，furanocoumarins）會不可逆地抑制小腸壁細胞和肝細胞中的 CYP3A4 酵素活性，影響藥物的首渡效應 (first-pass metabolism) 和全身清除率。

    2. Statin 代謝途徑的異質性： 並非所有 statin 都依賴相同的 CYP450 同功酶進行代謝。

    3. 臨床意義： 了解特定 statin 的代謝途徑對於預防因藥物交互作用導致的血藥濃度過高及相關副作用（尤其是肌肉毒性）至關重要。

  • 高頻考點：

    • CYP3A4 代謝的 Statins： Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin (記憶口訣：L-S-A)。

    • 非主要經 CYP3A4 代謝的 Statins： Pravastatin, Rosuvastatin (主要 CYP2C9/2C19), Fluvastatin (主要 CYP2C9), Pitavastatin (主要 UGT glucuronidation)。

    • 其他強效 CYP3A4 抑制劑：Macrolide 抗生素 (clarithromycin, erythromycin)、Azole 類抗黴菌藥 (ketoconazole, itraconazole)、Protease inhibitors (ritonavir)、Amiodarone、Diltiazem、Verapamil。

    • CYP3A4 誘導劑 (會降低 LSA 血中濃度)：Rifampin, Carbamazepine, Phenytoin, St. John's wort。

  • 預測延伸問題：

    • 若病人長期服用 Amiodarone，應優先選擇或避免使用哪類 statin？(應避免 LSA，可考慮 Pravastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin)。

    • 比較不同 statin 發生肌肉病變的風險。

    • 除了葡萄柚汁，還有哪些食物可能影響藥物代謝？(如：蔓越莓汁可能影響 Warfarin)。

【相關知識擴展與整合】

  • CYP450 系統： Cytochrome P450 是一大類血基質蛋白酵素，主要存在於肝臟，也分布於小腸、腎臟、肺臟等組織，是藥物代謝最重要的酵素系統。CYP3A4 是人體內含量最豐富、負責代謝最多種藥物（約佔市售藥物 50%）的同功酶。

  • 藥物交互作用的重要性： 內科病人常有多重共病需服用多種藥物，因此藥物交互作用是臨床醫師必須高度警覺的議題。Statin 類藥物因其廣泛使用，其交互作用尤為重要。

  • 個體差異： CYP3A4 的活性也存在基因多型性導致的個體差異，這也是藥物反應變異的原因之一。

【學習與記憶輔助】

  • Statin 代謝途徑分類記憶：

    • 主要經 CYP3A4 代謝 (易受葡萄柚汁影響)：

      • Lovastatin

      • Simvastatin

      • Atorvastatin

      • (可記作 "Loves Simulating Atorva-grapefruit")

    • 非主要經 CYP3A4 代謝 (較不受葡萄柚汁影響)：

      • Pravastatin (本題答案；多途徑，非 CYP 為主)

      • Rosuvastatin (主要 CYP2C9)

      • Fluvastatin (主要 CYP2C9)

      • Pitavastatin (主要 UGTs)

      • (可記作 "PRaF-Pita are Relatively Fine/Free from grapefruit")

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