原發部位不明癌 (Carcinoma of Unknown Primary, CUP)

原發部位不明癌 (Carcinoma of Unknown Primary, CUP)是一個在腫瘤學中具有挑戰性的診斷，指的是經過標準的初步評估後，僅發現轉移性癌症，但無法確定其原發器官的惡性腫瘤。

原發部位不明癌 (Carcinoma of Unknown Primary, CUP)

1. 定義 (Definition)

原發部位不明癌 (CUP) 指的是經組織學證實為轉移癌，但在詳盡的臨床評估（包括詳細病史、理學檢查、血液常規與生化檢查、胸部X光、腹部/骨盆腔電腦斷層等）後，仍無法找到原發腫瘤位置的異質性腫瘤群體。
根據歐洲臨床腫瘤學會 (ESMO) 指引，CUP 的診斷通常在以下情況成立：

  • 經活檢證實為惡性腫瘤。

  • 原發部位在初始評估（包括詳細病史、體檢、全血細胞計數和生化、尿液分析、胸部X光、腹部和骨盆CT掃描，以及針對症狀的進一步檢查）後仍不明。

  • 對於女性，乳房攝影和婦科檢查（包括骨盆腔超音波）也應考慮。

2. 流行病學 (Epidemiology)

  • CUP 約佔所有癌症診斷的 2-5%，是全球第十大常見癌症，也是癌症死因的第四位。

  • 發生率隨年齡增加而上升，中位診斷年齡約為60-65歲。

  • 男女比例接近。

  • 近年來，由於診斷工具的進步（尤其是免疫組織化學染色和影像學技術），CUP的發生率有下降趨勢，因為更多病例能夠被確定原發部位。

3. 病理生理學/可能原因 (Pathophysiology/Possible Reasons for Unknown Primary)

為何原發灶無法被找到，目前有幾種理論：

  • 原發灶極小 (Microscopic primary)： 原發腫瘤非常小，以至於目前的影像學技術無法偵測。

  • 原發灶自發性消退 (Spontaneous regression of the primary tumor)： 原發腫瘤可能因免疫反應或其他未知機制而消退或纖維化，但其轉移灶已形成並持續生長。

  • 轉移灶生長迅速 (Rapidly metastasizing phenotype)： 腫瘤細胞可能在原發部位尚未形成可察覺的腫塊前，就已具備早期轉移的能力，且轉移灶的生長速度遠快於原發灶。

  • 原發灶位於隱蔽部位 (Obscure primary site)： 例如小腸、闌尾、膽道等不易常規檢查的部位。

4. 臨床表現 (Clinical Presentation)

CUP的臨床表現高度多樣化，主要取決於轉移部位和腫瘤的生物學特性。

  • 常見轉移部位：

    • 淋巴結 (最常見，尤其是頸部、腋下、腹股溝、縱膈腔、腹膜後)

    • 肝臟

    • 肺部 (常表現為多發性結節或肋膜積液)

    • 骨骼 (常引起疼痛、病理性骨折或高鈣血症)

    • 腦部

    • 腹膜 (常表現為腹水)

  • 非特異性症狀：

    • 體重減輕

    • 食慾不振

    • 疲倦、虛弱

    • 不明原因發燒

    • 貧血

  • 特定部位症狀：

    • 頸部腫塊 (頸部淋巴結轉移)

    • 呼吸困難、咳嗽 (肺部或肋膜轉移)

    • 腹痛、腹脹、黃疸 (肝臟或腹膜轉移)

    • 骨痛 (骨轉移)

    • 神經學症狀 (腦轉移)

5. 診斷流程 (Diagnostic Workup)

CUP的診斷是一個排除性診斷，目標是盡可能找到原發灶，或至少將CUP歸類到特定的治療亞群。

  • A. 詳細病史與理學檢查：

    • 病史： 過去癌症史、家族癌症史、抽菸/喝酒史、職業暴露、B症狀 (發燒、盜汗、體重減輕) 等。

    • 理學檢查： 完整的全身檢查，特別注意淋巴結區域 (頸、腋下、腹股溝)、乳房 (女性)、攝護腺 (男性)、皮膚、甲狀腺、口腔等。

  • B. 病理組織學檢查 (Pathology)： 這是診斷CUP的基石。

    • 活檢 (Biopsy)： 應從最易取得且最安全的轉移部位獲取足夠的組織進行檢查。細針抽吸 (FNA) 可能提供細胞學診斷，但核心切片 (core biopsy) 或手術切片 (excisional biopsy) 能提供更多組織，有利於進行免疫組織化學染色 (IHC)。

    • 光學顯微鏡 (H&E stain)： 初步區分癌的類型，如：

      • 腺癌 (Adenocarcinoma) - 最常見 (約50-70%)

      • 分化差的癌 (Poorly differentiated carcinoma) - 約20-30%

      • 鱗狀細胞癌 (Squamous cell carcinoma) - 約5-10%

      • 神經內分泌癌 (Neuroendocrine carcinoma) - 約5%

      • 未分化癌 (Undifferentiated neoplasm)

    • 免疫組織化學染色 (Immunohistochemistry, IHC)： 極其關鍵。透過偵測細胞表面的特定蛋白質抗原，協助推測腫瘤的組織來源。

      • 初步標記物：

        • 細胞角蛋白 (Cytokeratins, CK)：CK7 和 CK20 的組合有助於區分不同來源的腺癌。

          • CK7+/CK20-：常提示肺、乳房、卵巢、子宮內膜、甲狀腺等。

          • CK7-/CK20+：常提示大腸直腸癌。

          • CK7+/CK20+：常提示胰臟、膽道、胃、膀胱（尿路上皮癌）等。

          • CK7-/CK20-：常提示肝細胞癌、腎細胞癌、攝護腺癌、鱗狀細胞癌、生殖細胞瘤等。

        • 甲狀腺轉錄因子-1 (TTF-1)：常陽性於肺腺癌和甲狀腺癌。

        • CDX2：常陽性於腸道來源的腺癌。

        • PAX8：常陽性於腎細胞癌、卵巢癌、甲狀腺癌。

        • GATA3：常陽性於乳癌和尿路上皮癌。

        • S100, HMB-45, Melan-A：黑色素瘤標記。

        • Synaptophysin, Chromogranin A, CD56：神經內分泌腫瘤標記。

        • PSA, PSAP：攝護腺癌標記。

        • ER, PR, Her2/neu：乳癌標記。

        • WT1, CA125：卵巢漿液性癌標記。

        • p40, p63, CK5/6：鱗狀細胞癌標記。

      • 分子病理學檢測： 對於特定亞型或治療選擇有幫助，如EGFR/ALK/ROS1/PD-L1 (肺癌相關)、MSI/MMR (大腸癌、子宮內膜癌等)。

    • 電子顯微鏡： 在IHC無法提供明確方向時，偶爾用於觀察細胞超微結構，但現已較少使用。

  • C. 影像學檢查：

    • 標準檢查：

      • 胸部、腹部、骨盆腔對比增強電腦斷層 (CT scan with contrast of chest, abdomen, and pelvis) 是尋找原發灶和評估轉移範圍的標準工具。

    • 正子攝影 (PET/CT scan)：

      • 對於頸部淋巴結轉移的鱗狀細胞癌或孤立性轉移的CUP，PET/CT有較高機會找到原發灶 (約20-40%)。

      • 對於其他CUP亞型，其常規使用的角色尚有爭議，但若標準影像學檢查陰性，可考慮使用。

    • 乳房攝影 (Mammography)： 所有女性CUP患者，特別是腋下淋巴結轉移的腺癌。

    • 其他針對性影像：

      • 腦部MRI：若有神經學症狀。

      • 骨骼掃描 (Bone scan)：若懷疑骨轉移或血清鹼性磷酸酶 (ALP) 升高。

  • D. 內視鏡檢查：

    • 根據臨床症狀、影像學發現或IHC結果引導。

    • 上消化道內視鏡 (胃鏡)、下消化道內視鏡 (大腸鏡)：若懷疑消化道來源 (如IHC提示CDX2陽性，或有消化道症狀)。

    • 支氣管鏡：若懷疑肺部來源 (如胸部CT異常，或IHC提示TTF-1陽性)。

    • 喉頭鏡、鼻咽鏡：若頸部淋巴結為鱗狀細胞癌。

  • E. 腫瘤標記 (Tumor Markers)：

    • 一般不建議常規篩檢所有腫瘤標記，因其敏感性和特異性不高。

    • 可作為輔助，或在IHC提示特定來源時檢測：

      • PSA (男性)：攝護腺癌。

      • CA 125 (女性)：卵巢癌。

      • AFP, β-hCG (年輕男性，中線腫瘤)：生殖細胞瘤。

      • CEA：消化道癌、肺癌、乳癌等。

      • CA 19-9：胰臟癌、膽道癌。

      • CA 15-3：乳癌。

      • Chromogranin A：神經內分泌腫瘤。

6. CUP的分類 (Classification of CUP)

根據臨床病理特徵，CUP可分為「有利預後亞型」和「不利預後亞型」。這種分類對治療選擇和預後判斷至關重要。

  • A. 有利預後亞型 (Favorable Prognostic Subsets)： 約佔CUP的20%，治療反應較好，預後相對較佳。

    1. 女性腋下淋巴結轉移腺癌 (Adenocarcinoma involving axillary lymph nodes in females)：

      • IHC常表現類似乳癌 (ER/PR陽性，或Her2陽性)。

      • 即使乳房攝影陰性，也應視為隱匿性乳癌 (Occult breast cancer) 治療。

      • 治療：依乳癌治療原則 (手術、化療、荷爾蒙治療、標靶治療)。

    2. 頸部淋巴結轉移鱗狀細胞癌 (Squamous cell carcinoma involving cervical lymph nodes)：

      • 常與抽菸、喝酒、HPV感染相關。

      • 原發灶最可能在頭頸部 (口咽、下咽、喉)。PET/CT有助於尋找原發灶。

      • 治療：依頭頸癌治療原則 (手術、放療、化放療同步)。

    3. 女性腹膜癌 (Peritoneal carcinomatosis in females)：

      • 病理和臨床表現類似晚期卵巢癌/輸卵管癌/原發性腹膜癌。IHC常為CK7+/CK20-, PAX8+, WT1+, CA125+。

      • 治療：依卵巢癌治療原則 (減積手術 +鉑金類為基礎的化療)。

    4. 男性血清PSA升高或骨轉移腺癌 (Adenocarcinoma with elevated PSA or blastic bone metastases in males)：

      • IHC常為PSA陽性。

      • 視為隱匿性攝護腺癌治療。

      • 治療：依攝護腺癌治療原則 (荷爾蒙治療)。

    5. 分化差的中線腫瘤 (Poorly differentiated carcinoma with midline distribution)：

      • 常見於年輕男性，腫瘤位於縱膈腔或腹膜後。

      • 需高度懷疑生殖細胞瘤 (Germ cell tumor, GCT)。血清AFP、β-hCG可能升高。IHC可見PLAP, OCT3/4, SALL4等標記。

      • 治療：依GCT治療原則 (鉑金類為基礎的化療，如BEP方案)。即使標記物陰性，若臨床高度懷疑，也可試驗性化療。

    6. 單一可切除轉移灶 (Isolated resectable metastasis)：

      • 若僅有單一轉移灶且可手術切除，積極的局部治療 (手術或放療) 可能帶來長期存活。

      • 術後輔助治療需根據病理和推測來源決定。

    7. 神經內分泌癌 (Neuroendocrine carcinoma of unknown primary, NECUP)：

      • 分化良好型 (Well-differentiated neuroendocrine tumor, NET G1/G2)： 治療類似已知來源的NET，可考慮somatostatin analogues, PRRT, everolimus, sunitinib等。

      • 分化差型 (Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma, NEC G3, 包括小細胞癌和大細胞神經內分泌癌)： 侵襲性高，治療類似小細胞肺癌，以鉑金類+etoposide化療為主。

  • B. 不利預後亞型 (Unfavorable Prognostic Subsets)： 大部分CUP (約80%) 屬於此類。

    1. 非特異性腺癌 (Adenocarcinoma, not otherwise specified, NOS)： 轉移至肝、肺、骨等多處，無明顯有利亞型特徵。

    2. 分化差的癌 (Poorly differentiated carcinoma, not otherwise specified)： IHC無法明確指向特定來源。

    3. 其他非有利亞型。

7. 治療原則 (Treatment Principles)

  • A. 有利預後亞型：

    • 治療策略主要針對推測的原發部位進行，如同治療該部位的已知原發癌。例如，腋下淋巴結腺癌女性按乳癌治療，頸部淋巴結鱗癌按頭頸癌治療等。

  • B. 不利預後亞型：

    • 經驗性化學治療 (Empirical chemotherapy)： 由於原發灶不明，治療選擇較為困難。常用的經驗性化療方案通常包含鉑金類 (Cisplatin或Carboplatin) 和/或紫杉醇類 (Paclitaxel或Docetaxel)。其他藥物如Gemcitabine, Irinotecan, 5-FU/Leucovorin也可能被使用。

      • 常見組合：Paclitaxel + Carboplatin, Gemcitabine + Cisplatin。

      • 治療目標主要是緩解症狀、改善生活品質、延長存活期。整體反應率約20-40%，中位存活期約6-12個月。

    • 分子導向治療 (Molecularly guided therapy)： 近年來的趨勢。

      • 透過對腫瘤組織進行更廣泛的基因檢測 (如次世代定序, NGS)，尋找可靶向的基因突變 (如EGFR, ALK, BRAF, HER2等) 或生物標記 (如PD-L1, MSI-H/dMMR)。

      • 若找到特定標靶，可考慮使用相應的標靶藥物或免疫治療。例如，若PD-L1高表達或MSI-H，可考慮免疫檢查點抑制劑。

      • 目前這類治療在CUP的證據主要來自籃氏試驗 (basket trials) 或小型研究，大型隨機對照試驗仍在進行中。NCCN指引建議，對於適合的病人，可以考慮進行廣泛的分子分型。

    • 支持性治療 (Supportive care)： 對於所有CUP患者都非常重要，包括疼痛控制、營養支持、處理併發症、心理支持等。

8. 預後 (Prognosis)

  • CUP整體而言預後不佳，中位總存活期 (median overall survival, mOS) 約為6-12個月。

  • 預後差異極大，主要取決於：

    • 是否屬於有利預後亞型： 有利預後亞型患者的預後明顯較好，部分甚至可以治癒或長期存活。例如，類生殖細胞瘤亞型對化療反應好，5年存活率可達50%以上；女性腋下淋巴結腺癌按乳癌治療，預後也類似早期乳癌。

    • 病理組織學類型： 腺癌和鱗狀細胞癌預後略好於分化差的癌。神經內分泌癌的預後依分化程度而異。

    • 轉移部位與數量： 單一轉移灶優於多處轉移。肝臟、腦部轉移通常預後較差。

    • 病人體能狀態 (Performance status, PS)： PS好的病人預後較佳，也更能耐受治療。

    • 實驗室數據： 如LDH升高、白蛋白降低、白血球增多等可能與較差預後相關。

9. 總結與未來展望

  • CUP的診斷與治療對臨床醫師而言是一大挑戰。詳盡的病史、理學檢查，以及高品質的病理學評估（尤其是IHC）是關鍵。

  • 識別有利預後亞型至關重要，因為這些患者可以從針對性的治療中獲益。

  • 對於不利預後亞型，經驗性化療仍是主要治療方式，但反應有限。

  • 分子病理學和基因體學的進展（如NGS）為CUP的診斷和治療帶來了新的希望，未來可能實現更精準的個體化治療，將更多CUP病例轉化為「已知原發部位但具罕見轉移模式的癌症」或「可根據分子特徵治療的癌症」。

以上是關於原發部位不明癌 (CUP) 的詳細介紹。這是一個複雜的主題，涉及多個醫學專科的知識。

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