自體免疫多內分泌腺體症候群 (Autoimmune Polyendocrine Syndrome, APS)

我們來詳細介紹自體免疫多內分泌腺體症候群 (Autoimmune Polyendocrine Syndrome, APS)。這是一組罕見的疾病，特徵為多個內分泌腺體因自體免疫攻擊而導致功能低下，有時也會伴隨非內分泌器官的自體免疫疾病。

自體免疫多內分泌腺體症候群 (Autoimmune Polyendocrine Syndrome, APS)

1. 定義與概述

APS，亦稱為多腺體自體免疫症候群 (Polyglandular Autoimmune Syndrome, PGA)，是指由於免疫系統錯誤地攻擊自身組織，導致兩個或多個內分泌腺體功能異常。這些疾病的臨床表現多樣，取決於受影響的腺體種類和數量。

2. 主要分類與特徵

APS 主要可以分為幾種類型，其中以 APS-1 和 APS-2 最為經典，APS-3 (或稱 APS-IV) 則是後續提出的分類。

2.1. 自體免疫多內分泌腺體症候群第1型 (APS-1)

  • 別名： APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy)

  • 遺傳模式：

    • 屬於體染色體隱性遺傳疾病。

    • 主要由 AIRE (Autoimmune Regulator) 基因突變引起。AIRE 基因位於染色體 21q22.3，其產物在胸腺中扮演關鍵角色，負責負向篩選 (negative selection) 自我反應性 T 細胞，AIRE 基因缺陷會導致中樞免疫耐受機制受損。

  • 典型三聯症 (Classic Triad)： （通常在兒童期發病，多在 3-5 歲出現第一個症狀，青春期前三聯症多已完整出現）

    1. 慢性皮膚黏膜念珠菌病 (Chronic Mucocutaneous Candidiasis, CMC)： 最早出現的症狀，通常在 5 歲前。影響口腔、指甲、皮膚，有時食道。

    2. 慢性副甲狀腺功能低下 (Chronic Hypoparathyroidism)： 通常在 10 歲前出現。導致低血鈣、高血磷，臨床表現為手足搐搦、感覺異常、癲癇等。

    3. 腎上腺功能低下 (Adrenal Insufficiency / Addison's Disease)： 通常在 15 歲前出現。表現為虛弱、疲倦、體重減輕、低血壓、皮膚色素沉著。

    • 診斷標準： 上述三聯症中出現至少兩項即可診斷 APS-1。若有家族史，出現一項即可高度懷疑。

  • 其他可能的內分泌異常：

    • 性腺功能低下 (卵巢或睪丸衰竭，導致不孕)

    • 第1型糖尿病 (較少見於 APS-1)

    • 自體免疫甲狀腺疾病 (較少見於 APS-1)

    • 腦下垂體功能低下 (罕見)

  • 其他可能的非內分泌異常 (外胚層營養不良 Ectodermal Dystrophy 及其他)：

    • 牙釉質發育不全 (Enamel hypoplasia)

    • 斑禿 (Alopecia)

    • 白斑 (Vitiligo)

    • 角膜炎 (Keratopathy)

    • 慢性活動性肝炎 (Chronic active hepatitis)

    • 吸收不良 (Malabsorption，如惡性貧血 Pernicious anemia)

    • 脾臟功能低下 (Asplenism)

  • 發病年齡： 通常在兒童期或青春期早期。

2.2. 自體免疫多內分泌腺體症候群第2型 (APS-2)

  • 別名： Schmidt's Syndrome (若僅有腎上腺功能低下和自體免疫甲狀腺疾病)

  • 核心組成：

    • 腎上腺功能低下 (Addison's Disease) 為必要條件。

    • 合併以下至少一項：

      1. 自體免疫甲狀腺疾病 (Autoimmune Thyroid Disease, AITD)： 包括橋本氏甲狀腺炎 (Hashimoto's thyroiditis) 導致的甲狀腺功能低下，或葛瑞夫茲病 (Graves' disease) 導致的甲狀腺功能亢進。

      2. 第1型糖尿病 (Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM)

  • 遺傳模式：

    • 多基因遺傳，與特定 HLA 型別高度相關，尤其是 HLA-DR3 和 HLA-DR4 (特別是 DR3-DQ2 和 DR4-DQ8)。

    • 通常有家族聚集性，但非孟德爾遺傳。

  • 其他可能的相關自體免疫疾病：

    • 性腺功能低下 (卵巢早衰 Primary ovarian insufficiency)

    • 白斑 (Vitiligo)

    • 惡性貧血 (Pernicious anemia)

    • 乳糜瀉 (Celiac disease)

    • 重症肌無力 (Myasthenia gravis)

    • 類風濕性關節炎 (Rheumatoid arthritis)

    • 紅斑性狼瘡 (Systemic lupus erythematosus, SLE)

  • 發病年齡： 主要在成年期，高峰期為 30-40 歲，女性較男性多見 (約 3-4:1)。

2.3. 自體免疫多內分泌腺體症候群第3型 (APS-3) (或稱 APS-IV)

  • 定義：

    • 指患者具有 自體免疫甲狀腺疾病 (AITD)，合併其他自體免疫疾病 (內分泌或非內分泌)，但 不包括腎上腺功能低下 (Addison's disease) 或副甲狀腺功能低下 (Hypoparathyroidism)。

    • 這是一個相對較晚被提出的分類，用來涵蓋不符合 APS-1 或 APS-2 標準的患者。

  • 常見組合範例：

    • 自體免疫甲狀腺疾病 + 第1型糖尿病

    • 自體免疫甲狀腺疾病 + 惡性貧血

    • 自體免疫甲狀腺疾病 + 白斑

    • 自體免疫甲狀腺疾病 + 乳糜瀉

  • 遺傳模式： 類似 APS-2，可能與特定 HLA 型別相關，但關聯性不如 APS-2 明確。

  • 發病年齡： 多為成年期。

APS-IV (或作為 APS-3 的一個亞型或擴展)： 有些文獻將不符合 APS-1, APS-2, APS-3 的其他自體免疫疾病組合歸類於此，例如第1型糖尿病合併其他非甲狀腺、非腎上腺、非副甲狀腺的自體免疫疾病。但此分類較不常用或定義較為模糊。臨床上，APS-1 和 APS-2 的定義較為明確和重要。

3. 病理生理學

  • 核心機制： 免疫系統失去對自身抗原的耐受性 (loss of self-tolerance)，導致自體反應性 T 細胞和 B 細胞 (產生自體抗體) 攻擊特定的內分泌腺體或其他組織。

  • APS-1： AIRE 基因突變導致胸腺內 T 細胞教育失敗，無法有效清除對周邊組織抗原產生反應的 T 細胞。

  • APS-2 和 APS-3： 病因更複雜，涉及多個易感基因 (尤其是 HLA 區域) 和可能的環境觸發因素 (如病毒感染、壓力等)。特定 HLA 分子可能更容易呈現自身抗原給 T 細胞，從而啟動免疫反應。

4. 臨床表現

臨床表現取決於受影響的腺體和器官，症狀可能在數年內逐漸出現或相繼發生。

  • 副甲狀腺功能低下 (APS-1)： 手足搐搦、肌肉痙攣、感覺異常、癲癇、心律不整 (QT 間期延長)。

  • 腎上腺功能低下 (APS-1, APS-2)： 疲倦、虛弱、厭食、體重減輕、噁心、嘔吐、腹痛、低血壓 (尤其是姿勢性低血壓)、低血糖、對鹽的渴望、皮膚黏膜色素沉著 (尤其在皮膚皺褶、疤痕、口腔黏膜)。腎上腺危象 (adrenal crisis) 是危及生命的併發症。

  • 自體免疫甲狀腺疾病 (APS-2, APS-3)：

    • 甲狀腺功能低下 (橋本氏)：疲倦、怕冷、體重增加、便秘、皮膚乾燥、心跳過緩。

    • 甲狀腺功能亢進 (葛瑞夫茲病)：心悸、怕熱、體重減輕、手抖、焦慮、突眼。

  • 第1型糖尿病 (APS-2, APS-3)： 多飲、多尿、多食、體重減輕，嚴重時可發生酮酸中毒。

  • 性腺功能低下 (各型皆可能)：

    • 女性：月經不規則或閉經、不孕、性慾減退。

    • 男性：性慾減退、勃起功能障礙、不孕、第二性徵退化。

  • 慢性皮膚黏膜念珠菌病 (APS-1)： 口腔白斑、鵝口瘡、甲溝炎、皮膚紅疹。

  • 其他非內分泌表現如前述各型所述。

5. 診斷

診斷 APS 需要結合臨床表現、實驗室檢查和家族史。

  • 臨床評估： 詳細詢問病史，包括各系統症狀、發病順序、家族史中是否有類似疾病或自體免疫疾病。

  • 實驗室檢查：

    • 激素水平測定：

      • 副甲狀腺素 (PTH)、血鈣、血磷 (懷疑副甲狀腺功能低下)。

      • 早上 8 點皮質醇 (cortisol)、ACTH、ACTH 刺激試驗 (懷疑腎上腺功能低下)。

      • TSH、Free T4、Free T3 (懷疑甲狀腺疾病)。

      • 血糖、糖化血色素 (HbA1c) (懷疑糖尿病)。

      • FSH、LH、雌激素/睪固酮 (懷疑性腺功能低下)。

    • 自體抗體檢測： 雖然不是所有抗體都具診斷性，但有助於支持自體免疫病因。

      • 抗副甲狀腺抗體 (較少常規檢測)。

      • 抗腎上腺皮質抗體 (Anti-21-hydroxylase antibody 是腎上腺自體免疫最主要的抗體)。

      • 抗甲狀腺過氧化物酶抗體 (Anti-TPO Ab)、抗甲狀腺球蛋白抗體 (Anti-Tg Ab)、TSH 受體抗體 (TSHR Ab)。

      • 抗胰島細胞抗體 (ICA)、抗麩胺酸脫羧酶抗體 (Anti-GAD65 Ab)、抗胰島素瘤相關蛋白-2抗體 (Anti-IA-2 Ab)、鋅轉運蛋白8抗體 (ZnT8 Ab)。

      • 針對 APS-1，可檢測抗干擾素-ω (anti-IFN-ω) 或抗干擾素-α (anti-IFN-α) 抗體，這些抗體在 APS-1 患者中高度普遍且特異。

  • 基因檢測：

    • AIRE 基因突變分析： 對於懷疑 APS-1 的患者，尤其是兒童期發病且有典型三聯症者，AIRE 基因檢測有助於確診。

  • 影像學檢查： 根據需要，如甲狀腺超音波等。

6. 治療

APS 的治療主要是針對各個受損內分泌腺體的功能不足進行激素替代療法，以及處理相關的非內分泌問題。目前尚無根治自體免疫過程的方法。

  • 副甲狀腺功能低下： 補充鈣劑和活性維生素D (如 Calcitriol)。

  • 腎上腺功能低下：

    • 糖皮質素 (Glucocorticoid) 替代：如 Hydrocortisone (生理劑量，分次給予) 或 Prednisolone。

    • 鹽皮質素 (Mineralocorticoid) 替代：如 Fludrocortisone (若有低血鈉、高血鉀、姿勢性低血壓)。

    • 重要： 需教育病人壓力情況下 (如發燒、感染、手術) 增加糖皮質素劑量，並隨身攜帶類固醇注射劑及醫療識別卡。

  • 甲狀腺功能低下： Levothyroxine 替代治療。

  • 甲狀腺功能亢進： 抗甲狀腺藥物、放射碘治療或手術。

  • 第1型糖尿病： 胰島素治療。

  • 性腺功能低下： 雌激素/黃體素或睪固酮替代治療。

  • 慢性皮膚黏膜念珠菌病 (APS-1)： 局部或全身性抗黴菌藥物 (如 Fluconazole)。

  • 免疫調節/抑制治療：

    • 在 APS 中，免疫抑制治療的角色通常有限，主要用於處理某些嚴重的非內分泌併發症，如自體免疫性肝炎。

    • 對於預防新的內分泌腺體衰竭，目前尚無標準的免疫抑制方案。

7. 預後與長期追蹤

  • APS 是一種慢性疾病，需要終身追蹤和治療。

  • 預後取決於受影響腺體的種類、疾病的嚴重程度、診斷的及時性以及治療的依從性。

  • 定期篩檢非常重要：

    • 已診斷 APS 的患者，即使目前只有一個或兩個腺體受影響，也應定期篩檢其他可能出現的內分泌和非內分泌自體免疫疾病。

    • 篩檢頻率和項目應個體化，但通常包括每年檢查相關激素水平和自體抗體。

    • 例如，APS-2 患者應定期篩檢甲狀腺功能、血糖、腎上腺功能（如果尚未發生）。

  • 患者及其家屬應接受充分的衛教，了解疾病的自然病程、激素替代治療的重要性、以及出現急性併發症（如腎上腺危象、低血糖、甲狀腺風暴）時的應對措施。

8. 台灣本土考量

  • APS 本身在台灣的流行病學數據較缺乏，但其組成的各個內分泌疾病（如第1型糖尿病、自體免疫甲狀腺疾病、腎上腺功能低下）均有病例。

  • 診斷和治療原則與國際指引大致相同，但具體的藥物選擇和劑量調整需遵循台灣內分泌科醫師的專業判斷及相關疾病的台灣治療指引（例如，台灣糖尿病學會、台灣內分泌學會發布的指引）。

  • 健保對於多數激素替代療法均有給付。

總結來說，自體免疫多內分泌腺體症候群是一組複雜的疾病，涉及多個內分泌腺體的自體免疫破壞。準確分類、早期診斷、適當的激素替代治療以及長期的監測和篩檢對於改善患者的生活品質和預後至關重要。

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