抗組織胺 (Antihistamines)

抗組織胺 (Antihistamines)這類藥物在內科臨床應用非常廣泛，主要用於治療過敏相關疾病。

抗組織胺 (Antihistamines)

一、組織胺 (Histamine) 簡介

在了解抗組織胺之前，我們需要先認識組織胺。

1. 組織胺的來源與生理作用：

   • 組織胺是一種生物胺 (biogenic amine)，主要由肥大細胞 (mast cells) 和嗜鹼性球 (basophils) 合成並儲存於顆粒中。在腦部，組織胺也作為一種神經傳導物質。

   • 當身體受到過敏原刺激或其他物理/化學刺激時，這些細胞會釋放出組織胺。

   • 生理作用非常廣泛，主要包括：

     • 血管擴張 (Vasodilation)： 導致局部血流增加、皮膚發紅、血壓下降。

     • 血管通透性增加 (Increased vascular permeability)： 造成組織液滲出，形成水腫、風疹塊 (wheal)。

     • 支氣管平滑肌收縮 (Bronchoconstriction)： 可能誘發或加重氣喘。

     • 刺激感覺神經末梢 (Stimulation of sensory nerve endings)： 引起搔癢 (pruritus) 和疼痛。

     • 胃酸分泌增加 (Increased gastric acid secretion)： 主要由 H2 受體介導。

     • 中樞神經系統作用： 調節睡眠-清醒週期、食慾、認知功能等。

2. 組織胺受體 (Histamine Receptors)：
   組織胺的作用是透過與細胞表面的特定受體結合來實現的。目前已知的組織胺受體主要有四型：

   • H1 受體： 主要分布於平滑肌 (血管、支氣管)、內皮細胞、腦部。介導多數過敏反應的症狀，如血管擴張、通透性增加、支氣管收縮、搔癢。多數臨床使用的抗組織胺是針對 H1 受體的拮抗劑。

   • H2 受體： 主要分布於胃壁細胞 (parietal cells)、心肌、免疫細胞。主要介導胃酸分泌。

   • H3 受體： 主要分布於中樞及周邊神經系統，作為自體受體 (autoreceptor) 和異質受體 (heteroreceptor)，調控組織胺及其他神經傳導物質的釋放。

   • H4 受體： 主要表現於造血來源的細胞，如嗜酸性球、肥大細胞、T細胞等，參與免疫調節與發炎反應。

二、抗組織胺的分類與作用機制

臨床上所稱的「抗組織胺」多數指的是 H1 受體拮抗劑 (H1-receptor antagonists)。它們透過競爭性地與 H1 受體結合，阻止組織胺與其受體結合，從而減輕或預防組織胺引起的各種生理反應。

H1 抗組織胺主要可分為兩代：

1. 第一代 (傳統型) H1 抗組織胺 (First-generation H1 Antagonists)：

   • 特性： 脂溶性較高，容易通過血腦屏障 (Blood-Brain Barrier, BBB)，因此常有顯著的中樞神經鎮靜作用 (sedation)。

   • 作用： 除了拮抗 H1 受體外，許多第一代抗組織胺還具有抗膽鹼 (anticholinergic/antimuscarinic)、抗血清素 (antiserotonergic) 及 α-腎上腺素阻斷 (alpha-adrenergic blocking) 等作用，這些作用貢獻了其部分療效及副作用。

   • 半衰期： 通常較短，一天需多次給藥。

2. 第二代 (非鎮靜型/低鎮靜型) H1 抗組織胺 (Second-generation H1 Antagonists)：

   • 特性： 脂溶性較低，或為 P-醣蛋白 (P-glycoprotein) 的受質，使其不易通過血腦屏障，因此鎮靜作用顯著降低或無。

   • 作用： 對 H1 受體的選擇性較高，較少影響其他受體，因此副作用譜相對較窄。

   • 半衰期： 通常較長，多數可一天給藥一次。

   • 部分第二代藥物除了拮抗 H1 受體外，還具有額外的抗發炎機制，如抑制肥大細胞釋放介質。

另外，H2 受體拮抗劑 (H2-receptor antagonists) 如 Famotidine，主要用於抑制胃酸分泌，治療消化性潰瘍、胃食道逆流等，其作用機制和臨床應用與 H1 抗組織胺不同，在此不詳細展開。H3 和 H4 受體拮抗劑目前仍在研究階段，臨床應用較少。

三、第一代 H1 抗組織胺 (First-generation H1 Antagonists)

1. 藥理特性：

   • 脂溶性高，易穿透 BBB。

   • 口服吸收良好，作用快速 (通常30-60分鐘內)。

   • 肝臟代謝。

2. 臨床應用：

   • 過敏性疾病： 過敏性鼻炎、蕁麻疹、血管性水腫、過敏性結膜炎、藥物或食物過敏反應。

   • 搔癢症 (Pruritus)： 各種原因引起的皮膚搔癢。

   • 暈動病 (Motion sickness)： 如 Diphenhydramine, Dimenhydrinate (Dramamine，為 Diphenhydramine 的鹽類), Promethazine。

   • 鎮靜/助眠： 利用其鎮靜副作用，如 Diphenhydramine, Hydroxyzine。

   • 錐體外症候群 (Extrapyramidal symptoms, EPS)： 因其抗膽鹼作用，可緩解部分藥物引起的 EPS，如 Diphenhydramine。

   • 感冒症狀緩解： 常見於複方感冒藥中，緩解流鼻水等症狀。

3. 常見藥物範例 (台灣常用名)：

   • Ethanolamines: Diphenhydramine (Benadryl® 息咳寧), Dimenhydrinate (Dramamine® 暈動寧)

   • Alkylamines: Chlorpheniramine (Pilian® 治鼻敏), Dexchlorpheniramine

   • Piperazines: Hydroxyzine (Atarax® 安泰樂), Cyclizine

   • Phenothiazines: Promethazine (Finska® 非那根)

   • Piperidines: Cyproheptadine (Periactin® 安清敏) - 此藥亦有顯著抗血清素作用，可用於促進食慾。

4. 主要副作用與注意事項：

   • 中樞神經系統：

     • 鎮靜、嗜睡、疲倦、頭暈、注意力不集中、協調能力下降。 (最常見)

     • 在兒童或少數成人可能出現反常的興奮現象。

   • 抗膽鹼副作用 (Anticholinergic effects)：

     • 口乾、眼乾、視力模糊。

     • 尿滯留 (尤其在攝護腺肥大患者)。

     • 便秘。

     • 心搏過速。

     • 認知功能障礙、譫妄 (尤其在老年人)。

   • **胃腸道：**噁心、嘔吐、食慾不振或增加 (如 Cyproheptadine)。

   • 其他：

     • 長期使用可能導致體重增加。

     • Promethazine 具光敏感性。

   • 注意事項：

     • 駕駛或操作精密機械者應避免或謹慎使用。

     • 老年人： 因鎮靜及抗膽鹼副作用風險高，應盡量避免使用，若需使用應選副作用較低者並減量。

     • 青光眼 (尤其是閉鎖性青光眼) 患者禁用或慎用。

     • 攝護腺肥大導致排尿困難者禁用或慎用。

     • 避免與酒精或其他中樞神經抑制劑併用，以免加重鎮靜作用。

四、第二代 H1 抗組織胺 (Second-generation H1 Antagonists)

1. 藥理特性：

   • 脂溶性低或為 P-glycoprotein 的受質，不易通過 BBB。

   • 對 H1 受體選擇性高。

   • 作用時間長，多為一天一次。

2. 臨床應用：

   • 過敏性鼻炎 (季節性與常年性)。

   • 慢性自發性蕁麻疹 (Chronic spontaneous urticaria, CSU)。

   • 其他過敏相關搔癢。

   • 相較於第一代，較少用於暈動病或助眠。

3. 常見藥物範例 (台灣常用名)：

   • Piperidines:

     • Loratadine (Clarityne® 康瑞斯)

     • Desloratadine (Aerius® 艾來) - Loratadine 的活性代謝物。

     • Fexofenadine (Allegra® 艾來 Allegra) - Terfenadine 的活性代謝物，安全性高。

     • Bilastine (Bilas® 必樂舒) - 較新的藥物，選擇性高，鎮靜作用極低。

     • Rupatadine (Rupafin® 路帕敏) - 除了 H1 拮抗，還拮抗血小板活化因子 (PAF)。

   • Piperazines:

     • Cetirizine (Zyrtec® 驅特異) - Hydroxyzine 的活性代謝物，部分人仍可能感到嗜睡。

     • Levocetirizine (Xyzal® 驅異樂) - Cetirizine 的左旋光學異構物，活性更強，理論上鎮靜作用更低。

   • 其他： Ebastine, Mizolastine (台灣較少見或已無)

4. 主要副作用與注意事項：

   • 鎮靜作用： 遠低於第一代，但並非完全沒有。Cetirizine 和 Levocetirizine 在部分敏感個體仍可能引起嗜睡。Fexofenadine, Loratadine, Desloratadine, Bilastine 通常被認為鎮靜作用最低。

   • 頭痛： 部分藥物可能引起。

   • 口乾： 較第一代輕微且少見。

   • 藥物交互作用：

     • Fexofenadine： 避免與葡萄柚汁、柳橙汁、蘋果汁等果汁併服，因會降低其吸收。避免與含鋁或鎂的制酸劑同時服用 (間隔至少2小時)。

     • Loratadine, Desloratadine 經由 CYP3A4, CYP2D6 代謝，但臨床上顯著的交互作用較少。

   • 心臟毒性： 早期的第二代藥物 Astemizole 和 Terfenadine 因可能引起 QT 間期延長和心室性心律不整 (Torsades de pointes) 已下市。目前市面上的第二代藥物在建議劑量下心臟安全性良好。

5. 部分藥物的額外抗發炎作用：
   一些第二代抗組織胺 (如 Cetirizine, Levocetirizine, Desloratadine, Rupatadine, Bilastine) 除了 H1 拮抗外，還被證實具有抑制發炎細胞 (如嗜酸性球) 趨化、黏附，以及抑制發炎介質 (如細胞激素、白三烯素) 釋放等作用。這些特性可能使其在治療過敏性發炎疾病時有額外益處。

五、H1 抗組織胺的臨床選擇考量

選擇何種 H1 抗組織胺需綜合考量：

1. 依據疾病類型與症狀：

   • 急性過敏反應、嚴重搔癢： 可能考慮作用快速的第一代藥物 (如 Diphenhydramine, Hydroxyzine)，或高劑量第二代藥物。

   • 慢性蕁麻疹、過敏性鼻炎： 首選第二代抗組織胺，因其副作用少，適合長期使用。國際指引建議可將第二代抗組織胺劑量增加至4倍以控制症狀。

   • 暈動病： 選擇具中樞抑制作用的第一代藥物 (如 Diphenhydramine, Dimenhydrinate, Promethazine)。

   • 失眠 (短期輔助)： 可考慮具鎮靜作用的第一代藥物 (如 Diphenhydramine, Hydroxyzine)，但不建議長期使用。

2. 依據病人狀況：

   • 是否需要駕駛或從事需高度專注工作： 應選擇第二代非鎮靜型藥物。

   • 年齡：

     • 兒童： 有專為兒童設計的劑型與劑量，第二代藥物因安全性較高而常被優先考慮。

     • 老年人： 強烈建議避免使用第一代抗組織胺，因其抗膽鹼副作用和鎮靜作用易導致跌倒、認知功能下降、尿滯留等。首選第二代藥物。

   • 共病症： 如青光眼、攝護腺肥大、認知障礙等，應避免使用第一代藥物。

   • 對鎮靜副作用的耐受度。

3. 依據藥物特性：

   • 作用起始時間與持續時間。

   • 副作用譜。

   • 藥物交互作用。

   • 病人偏好與先前用藥反應。

六、特殊族群的使用

1. 孕婦與哺乳期婦女：

   • 懷孕： 多數抗組織胺的懷孕分級為 B 或 C。一般而言，若需使用，Loratadine 和 Cetirizine 是相對較常被考慮的第二代藥物 (FDA Pregnancy Category B)。第一代藥物中 Chlorpheniramine 也屬 Category B。但任何藥物均應在醫師評估效益與風險後使用。

   • 哺乳： 多數抗組織胺會分泌至乳汁。第二代藥物因全身吸收較少，分泌至乳汁量可能較低。Loratadine, Fexofenadine 通常被認為是哺乳期相對安全的選擇。應避免使用具強烈鎮靜作用的第一代藥物。

2. 老年人：
   如前述，應優先選擇第二代非鎮靜型抗組織胺，並注意劑量調整 (若腎功能不佳)。避免第一代藥物。

3. 肝腎功能不全者：

   • 許多抗組織胺經肝臟代謝或腎臟排泄。

   • 對於中重度腎功能不全者，Loratadine, Desloratadine, Cetirizine, Levocetirizine, Fexofenadine 等均需調整劑量或延長給藥間隔。Bilastine 也需依腎功能調整。

   • 嚴重肝功能不全者，部分藥物也需調整劑量。

七、總結比較：第一代 vs. 第二代 H1 抗組織胺

特性	第一代 H1 抗組織胺	第二代 H1 抗組織胺
血腦屏障通透性	高	低 (或被P-gp排出)
鎮靜作用	明顯	輕微至無 (依藥物不同)
抗膽鹼作用	常見	少見或無
H1受體選擇性	較低 (常影響其他受體)	較高
作用時間	較短 (需多次給藥)	較長 (多為一天一次)
臨床主要用途	過敏、搔癢、暈車、助眠、感冒症狀	過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹
老年人使用	應避免	較佳選擇
範例	Diphenhydramine, Chlorpheniramine, Hydroxyzine	Loratadine, Cetirizine, Fexofenadine, Bilastine

八、重要提醒

• 抗組織胺主要為症狀治療藥物，對於過敏性疾病，找出並避免過敏原仍是重要的一環。

• 雖然第二代抗組織胺相對安全，但仍應按醫囑或藥品說明書建議劑量使用。

• 若使用抗組織胺後症狀未改善或出現嚴重副作用，應立即就醫。

• 醫學知識不斷更新，特定藥物的選擇與使用建議，請參考最新的臨床指引與藥品仿單。