抗凝血劑 (Anticoagulants)

抗凝血劑 (Anticoagulants) 是內科醫學中非常重要的一環，主要用於預防及治療各種血栓栓塞性疾病。它們的作用機轉是干擾凝血級聯反應 (coagulation cascade) 中的特定凝血因子，從而阻止血栓的形成或擴大。

以下將詳細介紹抗凝血劑的分類、作用機轉、臨床應用、監測、副作用及處理原則，並盡可能結合台灣的臨床實務考量。

抗凝血劑總覽 (Overview of Anticoagulants)

抗凝血劑主要可以分為以下幾大類：

  1. 維生素K拮抗劑 (Vitamin K Antagonists, VKAs)

  2. 肝素類 (Heparins)

    • 未分段肝素 (Unfractionated Heparin, UFH)

    • 低分子量肝素 (Low Molecular Weight Heparin, LMWH)

  3. 直接凝血酶抑制劑 (Direct Thrombin Inhibitors, DTIs)

    • 口服：Dabigatran

    • 注射型：Argatroban, Bivalirudin

  4. 直接Xa因子抑制劑 (Direct Factor Xa Inhibitors) (常統稱為 DOACs/NOACs)

    • 口服：Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban (台灣較少用)

  5. 間接Xa因子抑制劑 (Indirect Factor Xa Inhibitor)

    • 注射型：Fondaparinux

一、維生素K拮抗劑 (Vitamin K Antagonists, VKAs)

  • 代表藥物： Warfarin (可邁丁)

  • 作用機轉：

    • 抑制維生素K環氧化物還原酶 (Vitamin K epoxide reductase)，進而阻斷維生素K依賴性凝血因子 (II, VII, IX, X) 以及蛋白質C (Protein C) 和蛋白質S (Protein S) 的活化。

    • 作用效果出現較慢 (約需3-5天)，因需等待已活化的凝血因子被消耗。

  • 藥物動力學：

    • 口服吸收良好。

    • 主要經由肝臟細胞色素P450系統 (CYP2C9最重要，其次CYP1A2, CYP3A4) 代謝。

    • 半衰期長 (約36-42小時)。

    • 可通過胎盤，具致畸胎性 (懷孕D級)。

  • 臨床適應症：

    • 心房顫動 (Atrial fibrillation, AF) 預防中風。

    • 靜脈血栓栓塞 (Venous thromboembolism, VTE)，包括深層靜脈血栓 (DVT) 和肺栓塞 (PE) 的治療與二級預防。

    • 機械性心臟瓣膜置換術後。

    • 某些高風險血栓情況 (如抗磷脂質症候群)。

  • 劑量與監測：

    • 起始劑量通常為 2.5-5 mg/day，依個別反應調整。

    • 監測指標：國際標準化比值 (International Normalized Ratio, INR)。

    • 目標INR範圍：

      • 多數適應症 (如AF, VTE)：2.0 - 3.0。

      • 機械性二尖瓣 (mitral valve) 或高風險機械性主動脈瓣 (aortic valve)：2.5 - 3.5。

    • 需頻繁監測INR，尤其在起始治療或劑量調整時。

  • 副作用：

    • 出血： 最常見且最嚴重的副作用。INR過高時風險增加。

    • 皮膚壞死 (Skin necrosis)：罕見，通常發生在治療初期，與蛋白質C短暫缺乏有關。

    • 紫色趾症候群 (Purple toe syndrome)：罕見。

    • 致畸胎性。

  • 藥物/食物交互作用：

    • 非常多！因其經CYP450代謝且與血漿蛋白結合率高。

    • 增強效果 (INR上升)：Amiodarone, Fluconazole, Metronidazole, Bactrim (TMP-SMX), Macrolides, NSAIDs, 大量維生素E, 某些中草藥 (如丹參、當歸)。

    • 減弱效果 (INR下降)：Rifampin, Carbamazepine, Phenytoin, Barbiturates, 大量富含維生素K的食物 (如深綠色蔬菜、肝臟)。

  • 過量/出血處理與解毒劑：

    • 輕微INR過高無出血：暫停Warfarin，密切監測INR。

    • 嚴重INR過高或活動性出血：

      • 維生素K1 (Phytonadione)： 口服或緩慢靜脈注射。作用較慢 (6-12小時後開始降低INR)。

      • 凝血酶原複合物濃縮劑 (Prothrombin Complex Concentrate, PCC)： 含因子II, VII, IX, X，作用快速，為首選。台灣有 Kaskadil (含 Protein C/S) 或 Beriplex P/N (不含 Protein C/S)。

      • 新鮮冷凍血漿 (Fresh Frozen Plasma, FFP)： 若PCC不可得，但需大量輸注，可能造成體液過多。

二、肝素類 (Heparins)

1. 未分段肝素 (Unfractionated Heparin, UFH)

  • 作用機轉：

    • 間接作用，需與抗凝血酶III (Antithrombin III, AT-III) 結合，增強AT-III抑制凝血酶 (Thrombin, Factor IIa) 和Xa因子的活性。對IIa和Xa的抑制作用約為1:1。

  • 藥物動力學：

    • 只能靜脈注射 (IV) 或皮下注射 (SC)。IV給予作用迅速。

    • 半衰期短 (約1-2小時)，與劑量有關。

    • 主要由網狀內皮系統清除，部分經腎臟代謝。

  • 臨床適應症：

    • VTE治療與預防。

    • 急性冠心症 (Acute Coronary Syndrome, ACS)。

    • 心導管檢查或心臟手術期間抗凝。

    • 體外循環 (如血液透析、葉克膜ECMO)。

  • 劑量與監測：

    • 治療劑量通常以IV infusion給予，需依體重調整。

    • 監測指標：活化部分凝血活酶時間 (activated Partial Thromboplastin Time, aPTT)。

    • 目標aPTT：通常為對照組的1.5 - 2.5倍 (各實驗室參考值可能不同)。

    • 需在起始治療後4-6小時監測aPTT，並依此調整劑量。

  • 副作用：

    • 出血。

    • 肝素誘導的血小板低下症 (Heparin-Induced Thrombocytopenia, HIT)： 嚴重免疫介導併發症，反而會造成血栓形成，需立即停用所有肝素類藥物，並改用非肝素類抗凝劑 (如Argatroban, Fondaparinux)。

    • 骨質疏鬆 (長期使用)。

    • 高血鉀。

  • 解毒劑：

    • 硫酸魚精蛋白 (Protamine sulfate)： 可中和UFH。1 mg protamine sulfate 約可中和 100 units UFH。需緩慢靜脈注射。

2. 低分子量肝素 (Low Molecular Weight Heparin, LMWH)

  • 代表藥物： Enoxaparin (Clexane, Lovenox), Dalteparin (Fragmin), Tinzaparin。

  • 作用機轉：

    • 主要通過與AT-III結合，增強其對Xa因子的抑制作用，對凝血酶 (IIa) 的抑制作用較弱。Xa:IIa抑制比例約為2:1至4:1。

  • 藥物動力學：

    • 皮下注射，生體可用率高 (約90%)。

    • 半衰期較UFH長 (約4-6小時)。

    • 主要經腎臟清除，腎功能不全時需調整劑量。

  • 臨床適應症：

    • VTE治療與預防 (門診治療DVT的標準選擇之一)。

    • ACS (NSTEMI)。

    • 癌症相關血栓 (Cancer-Associated Thrombosis, CAT) 的治療。

    • 懷孕期間的抗凝治療首選。

  • 劑量與監測：

    • 依體重調整劑量，通常為固定劑量，每日一次或兩次皮下注射。

    • 常規情況下不需監測。

    • 特殊情況 (如嚴重腎功能不全、極端體重、懷孕、出血風險高) 可考慮監測 Anti-Xa 活性 (給藥後4小時採血，目標範圍依適應症而異，通常為0.5-1.0 IU/mL for BID dosing)。

  • 副作用：

    • 出血 (風險較UFH低)。

    • 注射部位血腫、疼痛。

    • HIT (風險較UFH低，但若曾發生UFH引起的HIT，LMWH也禁用)。

    • 骨質疏鬆 (長期使用，風險較UFH低)。

  • 解毒劑：

    • 硫酸魚精蛋白 (Protamine sulfate)： 僅能部分中和LMWH的抗Xa活性 (約60-75%)。

三、直接凝血酶抑制劑 (Direct Thrombin Inhibitors, DTIs)

1. 口服DTI

  • 代表藥物： Dabigatran etexilate (Pradaxa)

  • 作用機轉：

    • 直接、可逆地抑制游離型及與血塊結合型凝血酶 (Factor IIa)。

  • 藥物動力學：

    • Dabigatran etexilate為前驅藥，口服後轉化為活性Dabigatran。

    • 生體可用率低 (約3-7%)，受P-glycoprotein (P-gp) 影響。

    • 主要經腎臟排泄 (約80%)，腎功能不全時需調整劑量或禁用 (CrCl < 30 mL/min 通常禁用於AF)。

    • 半衰期約12-17小時。

  • 臨床適應症：

    • 非瓣膜性心房顫動 (Non-valvular AF, NVAF) 預防中風。

    • VTE治療與二級預防。

  • 劑量與監測：

    • 固定劑量，依適應症及腎功能調整 (如150mg BID 或 110mg BID)。

    • 常規不需監測。

    • 特殊情況可測 aPTT (會延長)、thrombin time (TT) 或 diluted TT (dTT)、Ecarin Clotting Time (ECT)。

  • 副作用：

    • 出血。

    • 消化不良 (Dyspepsia)： 發生率較高。

    • 胃食道逆流。

  • 藥物交互作用：

    • P-gp誘導劑 (如Rifampin) 會降低Dabigatran濃度。

    • P-gp抑制劑 (如Verapamil, Amiodarone, Ketoconazole) 會增加Dabigatran濃度。

  • 解毒劑：

    • Idarucizumab (Praxbind)： 特異性單株抗體，可快速逆轉Dabigatran的抗凝效果。

2. 注射型DTIs

  • 代表藥物： Argatroban, Bivalirudin

  • 作用機轉： 直接抑制凝血酶。

  • 臨床應用：

    • Argatroban： 主要用於HIT病人的抗凝治療，或曾有HIT病史需接受經皮冠狀動脈介入治療 (PCI) 的病人。需依aPTT調整劑量。主要經肝臟代謝。

    • Bivalirudin： 主要用於PCI過程中的抗凝，特別是HIT高風險病人。半衰期短，主要經蛋白酶降解及腎臟排泄。

四、直接Xa因子抑制劑 (Direct Factor Xa Inhibitors) - DOACs/NOACs

  • 代表藥物： Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Edoxaban (Lixiana)

  • 作用機轉：

    • 直接、可逆地抑制游離型及與凝血酶原酶複合物 (prothrombinase complex) 結合的Xa因子。

  • 藥物動力學：

    • 口服吸收良好。Rivaroxaban 15mg及20mg劑型建議隨餐服用以增加吸收。

    • 不同藥物有不同程度的肝臟代謝 (CYP3A4) 和腎臟排泄。

      • Apixaban：約25-30%經腎排泄，其餘經肝膽代謝。

      • Rivaroxaban：約1/3以活性藥物形式經腎排泄，2/3經肝代謝 (部分代謝物再經腎排泄)。

      • Edoxaban：約50%經腎排泄。

    • 腎功能不全時均需調整劑量或禁用。

    • 半衰期約5-15小時不等。

  • 臨床適應症：

    • NVAF預防中風。

    • VTE治療與二級預防。

    • Rivaroxaban和Apixaban也可用於髖/膝關節置換術後VTE預防。

    • Rivaroxaban (低劑量) 合併Aspirin可用於特定高風險冠心病或周邊動脈疾病病人。

  • 劑量與監測：

    • 固定劑量，依適應症、腎功能、體重 (Edoxaban)、並用藥物等調整。

    • 常規不需監測。

    • 特殊情況可測 Anti-Xa 活性 (需使用該特定藥物校準的檢測)。

  • 副作用：

    • 出血。

    • 各藥物可能有其特定非出血副作用，但總體耐受性良好。

  • 藥物交互作用：

    • 同時為P-gp和強效CYP3A4抑制劑 (如azole類抗黴菌藥、某些蛋白酶抑制劑) 會顯著增加DOACs濃度。

    • 同時為P-gp和強效CYP3A4誘導劑 (如Rifampin, Carbamazepine, Phenytoin, St. John's Wort) 會顯著降低DOACs濃度。

  • 解毒劑：

    • Andexanet alfa (Andexxa, Ondexxya)： Factor Xa的誘餌蛋白，可結合並中和Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban。台灣目前可近性有限且昂貴。

    • 若Andexanet alfa不可得，可考慮使用PCC (4因子PCC，如Beriplex P/N, Kaskadil)，但證據等級不如特異性解毒劑。

五、間接Xa因子抑制劑 (Indirect Factor Xa Inhibitor)

  • 代表藥物： Fondaparinux (Arixtra)

  • 作用機轉：

    • 合成的五醣體 (pentasaccharide)，選擇性地與AT-III結合，增強其對Xa因子的抑制作用，不抑制凝血酶。

  • 藥物動力學：

    • 皮下注射，生體可用率100%。

    • 半衰期長 (約17-21小時)，可每日一次給藥。

    • 主要經腎臟排泄，嚴重腎功能不全 (CrCl < 30 mL/min) 禁用。

  • 臨床適應症：

    • VTE治療與預防。

    • ACS (NSTEMI)。

    • 可用於HIT病人的抗凝治療 (off-label use in some regions)。

  • 劑量與監測：

    • 固定劑量，依體重調整 (用於VTE治療)。

    • 常規不需監測。

  • 副作用：

    • 出血。

    • 不會引起HIT (因其不與血小板因子4結合)。

  • 解毒劑：

    • 無特異性解毒劑。 Protamine sulfate無效。嚴重出血時考慮rFVIIa或PCC，但證據有限。

選擇抗凝血劑的考量因素

選擇何種抗凝血劑需綜合評估：

  1. 病人因素：

    • 適應症： NVAF, VTE, 機械瓣膜等。DOACs目前不適用於機械瓣膜或中重度二尖瓣狹窄的AF病人。

    • 腎功能： 非常重要！多數DOACs、LMWH、Fondaparinux需依CrCl調整劑量或禁用。Warfarin相對可在嚴重腎病變患者使用，但INR監測需更謹慎。

    • 肝功能： 嚴重肝病可能影響凝血因子合成及藥物代謝，需謹慎。某些DOACs在Child-Pugh B/C級肝硬化病人禁用或不建議使用。

    • 出血風險： 使用HAS-BLED評分等工具評估。高風險者需更謹慎選擇藥物及劑量。

    • 中風風險 (AF病人)： 使用CHA₂DS₂-VASc評分。

    • 體重： 極端體重 (過輕或過重) 可能影響某些藥物 (尤其LMWH, DOACs) 的效果與安全性。

    • 懷孕/哺乳： 懷孕首選LMWH。Warfarin致畸胎。DOACs禁用於懷孕及哺乳。

    • 藥物交互作用潛力： Warfarin交互作用多。DOACs也有P-gp和CYP3A4相關交互作用。

    • 病人偏好與服藥順從性： 口服vs注射，每日一次vs多次，是否需監測等。

    • 費用與健保給付： 台灣健保對DOACs的給付有其規範 (如AF需CHA₂DS₂-VASc分數達一定標準，VTE使用期限等)。

  2. 藥物特性：

    • 起效速度。

    • 半衰期。

    • 是否有解毒劑及其可近性。

DOACs vs. Warfarin 比較 (用於NVAF和VTE)

特性WarfarinDOACs (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban)
作用機轉抑制 Vit K 依賴凝血因子合成直接抑制 Thrombin 或 Factor Xa
起效速度慢 (3-5天)快 (數小時)
半衰期長短
監測需常規INR監測常規不需監測
劑量個體差異大，需調整固定劑量 (依腎功能等調整)
食物交互作用多 (富含Vit K食物)少 (Rivaroxaban建議隨餐)
藥物交互作用非常多 (CYP450)較少 (P-gp, CYP3A4)
顱內出血風險相對較高相對較低
消化道出血風險視情況 (Dabigatran, Rivaroxaban高劑量可能略高)視藥物與劑量而定
解毒劑Vit K, PCC, FFPIdarucizumab (for Dabigatran), Andexanet alfa (for Xa inhibitors), PCC
懷孕使用禁用 (致畸胎)禁用
機械瓣膜適用禁用

特殊情況下的抗凝治療

  • 懷孕：

    • 首選LMWH。

    • Warfarin在第一孕期禁用，中後期若必要可考慮，但產前需換回LMWH/UFH。

    • DOACs禁用。

  • 腎功能不全 (CKD)：

    • Warfarin：仍可使用，但INR波動可能較大，需密切監測。

    • LMWH/Fondaparinux/DOACs：需依CrCl調整劑量，嚴重腎衰竭 (如CrCl < 15-30 mL/min，依藥物不同) 時多數禁用或不建議使用。Apixaban在ESRD透析病人中有部分數據支持低劑量使用，但需謹慎。

  • 肝功能不全：

    • Warfarin：肝病影響凝血因子合成，INR可能不穩定，需謹慎。

    • DOACs：中度至重度肝功能不全 (Child-Pugh B或C) 時，部分DOACs禁用或不建議使用。

  • 惡性腫瘤相關血栓 (CAT)：

    • 傳統上LMWH為首選。

    • 近年研究顯示部分DOACs (如Edoxaban, Rivaroxaban, Apixaban) 在特定癌症病人中，其療效不劣於LMWH，且為口服較方便。但需注意消化道癌症病人使用DOACs的出血風險可能較高。

  • 橋接治療 (Bridging Therapy)：

    • 當Warfarin治療中斷 (如手術) 或起始治療INR未達標時，短期使用作用較快的注射型抗凝劑 (LMWH或UFH)。

    • DOACs因起效快、半衰期短，多數情況下手術前後不需常規橋接。

總結與提醒

抗凝血劑的選擇與使用是一門複雜的學問，需根據最新的臨床指引 (如台灣腦中風學會、台灣血栓暨止血學會、台灣內科醫學會等相關指引，以及國際指引如ACCP, ESC, AHA/ACC等) 並結合病人個體情況進行決策。

請注意：以上資訊僅為醫學知識學習與考試準備之用，絕不可取代真實臨床情境下的專業判斷，亦不可用於指導真實病患的治療。

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