特異體質藥物反應 (Idiosyncratic Drug Reaction, IDR)

我們來詳細介紹「特異體質藥物反應 (Idiosyncratic Drug Reaction, IDR)」。這是在藥理學及臨床上一個非常重要的概念，尤其在內科的藥物使用中需特別留意。

特異體質藥物反應 (Idiosyncratic Drug Reaction, IDR)

定義：
特異體質藥物反應（亦常被歸類為藥物不良反應中的 Type B 反應，Bizarre reaction）是一種在少數易感個體中發生的、無法根據藥物已知藥理作用預測的藥物不良反應。這類反應通常與藥物劑量沒有明確的線性關係，且在一般人群中發生率較低。

核心特點：

  1. 不可預測性 (Unpredictability)： 無法從藥物的藥理學特性直接推斷。

  2. 劑量非依賴性 (Dose-independence)： 通常在治療劑量範圍內即可發生，增加劑量不一定會增加反應的發生率或嚴重程度（但某些情況下，高劑量或長期使用可能增加風險）。

  3. 與已知藥理作用無關 (Unrelated to known pharmacology)： 反應的表現並非藥物主要治療效果的延伸或誇大。

  4. 發生率低 (Low incidence)： 僅影響一小部分用藥人群。

  5. 潛伏期多變 (Variable latency)： 從首次用藥到出現反應的時間可從數天到數月不等。

  6. 個體易感性 (Individual susceptibility)： 與個體的遺傳背景、免疫狀態、代謝特點等因素密切相關。

  7. 停藥後改善，再暴露風險高 (Resolution on withdrawal, risk on re-exposure)： 停用致敏藥物後，反應通常會逐漸緩解。但若再次暴露於相同或結構相似的藥物，反應可能迅速復發且更為嚴重。

可能的致病機轉：
特異體質藥物反應的確切機轉複雜且多樣，通常涉及以下一個或多個方面：

  1. 免疫介導機制 (Immune-mediated mechanisms)：

    • 半抗原假說 (Hapten Hypothesis)： 藥物本身或其活性代謝物（作為半抗原）與體內的蛋白質共價結合，形成新的抗原（藥物-蛋白質複合物），進而刺激免疫系統產生抗體或活化 T 細胞。

    • 藥理學與免疫受體的交互作用 (Pharmacological interaction with immune receptors, p-i concept)： 某些藥物能夠直接、非共價地與 T 細胞受體 (TCR) 或主要組織相容性複合體 (MHC) 分子結合，無需代謝活化或形成共價鍵即可活化 T 細胞。

    • 危險信號假說 (Danger Hypothesis)： 藥物或其代謝物可能對細胞造成直接損傷（如氧化壓力、粒線體損傷），釋放出內源性的「危險信號」（如 DAMPs - Damage-Associated Molecular Patterns），這些信號活化先天免疫系統，進而促進適應性免疫反應的發生。

  2. 代謝特異性 (Metabolic idiosyncrasy)：

    • 異常代謝途徑： 個體在藥物代謝酶（如 Cytochrome P450 系統）方面存在遺傳多型性，導致藥物代謝途徑改變，產生過量具反應性的毒性代謝物。

    • 解毒能力缺陷： 個體清除這些毒性代謝物的能力不足（如 Glutathione 系統功能缺陷）。

    • 粒線體毒性： 某些藥物或其代謝物可能直接損害粒線體功能，導致細胞能量衰竭和氧化壓力增加，進而觸發細胞凋亡或壞死。

  3. 藥物基因體學因素 (Pharmacogenomics)：

    • 特定人類白血球抗原 (HLA) 型別與某些藥物特異體質反應的發生有強烈關聯。這些 HLA 分子可能在呈現藥物抗原給 T 細胞的過程中扮演關鍵角色。

      • HLA-B*1502： 與 Carbamazepine 引起的史蒂芬強生症候群 (SJS) / 毒性表皮溶解症 (TEN) 在東南亞族群（包括台灣漢人）有高度相關性。

      • HLA-B*5701： 與 Abacavir（一種抗愛滋病毒藥物）引起的過敏反應相關。

      • HLA-B*5801： 與 Allopurinol 引起的嚴重皮膚不良反應 (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) 相關，在漢人及泰國族群中盛行率較高。

常見的臨床表現：
特異體質藥物反應可以影響多個器官系統，表現多樣：

  1. 皮膚反應 (Cutaneous reactions)： 最常見的表現。

    • 斑丘疹 (Maculopapular rash)

    • 蕁麻疹 (Urticaria) / 血管性水腫 (Angioedema)

    • 嚴重皮膚不良反應 (SCARs)：

      • 史蒂芬強生症候群 (Stevens-Johnson Syndrome, SJS)

      • 毒性表皮溶解症 (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)

      • 藥物反應伴隨嗜伊紅性白血球增多與全身症狀 (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)，又稱藥物過敏症候群 (Drug Hypersensitivity Syndrome, DHS)

      • 急性廣泛性發疹性膿皰症 (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP)

  2. 肝損傷 (Drug-Induced Liver Injury, DILI)：

    • 可以是肝細胞型 (hepatocellular)、膽汁鬱積型 (cholestatic) 或混合型 (mixed)。

    • 嚴重者可導致猛爆性肝衰竭。

    • 常見藥物：Acetaminophen (大劑量時雖為劑量相關，但某些個體在治療劑量下也可能出現特異體質反應)、Isoniazid、Phenytoin、Statins (罕見)、某些抗生素等。

  3. 血液學異常 (Hematologic abnormalities)：

    • 顆粒性白血球缺乏症 (Agranulocytosis)：如 Clozapine, Methimazole, Propylthiouracil, Sulfasalazine。

    • 再生不良性貧血 (Aplastic anemia)：如 Chloramphenicol, Felbamate。

    • 溶血性貧血 (Hemolytic anemia)：如 Penicillin (高劑量), Methyldopa (免疫型), Primaquine (G6PD缺乏者)。

    • 血小板減少症 (Thrombocytopenia)：如 Heparin (HIT/HITT), Quinine, Sulfonamides。

  4. 腎損傷 (Drug-Induced Kidney Injury, DIKI)：

    • 急性間質性腎炎 (Acute Interstitial Nephritis, AIN)：常伴隨發燒、皮疹、嗜酸性球增多。常見藥物如 NSAIDs, Penicillins, Sulfonamides, Proton Pump Inhibitors (PPIs)。

  5. 肺部反應 (Pulmonary reactions)：

    • 藥物引起的間質性肺炎 (Drug-induced interstitial pneumonitis)：如 Amiodarone, Bleomycin, Methotrexate。

    • 嗜酸性球性肺炎 (Eosinophilic pneumonia)。

  6. 其他：

    • 藥物熱 (Drug fever)

    • 血清病樣反應 (Serum sickness-like reaction)

    • 血管炎 (Vasculitis)

診斷：
診斷特異體質藥物反應通常具有挑戰性，主要依賴：

  1. 詳細的用藥史： 包括藥物種類、劑量、開始用藥時間、持續時間。

  2. 時間關聯性 (Temporal relationship)： 症狀出現與用藥時間的合理關聯。

  3. 排除其他原因： 需排除感染、自體免疫疾病、腫瘤等其他可能導致相似症狀的疾病。

  4. 停藥後的反應 (Dechallenge)： 停用可疑藥物後，症狀是否改善或消失。這是重要的診斷線索。

  5. 再次暴露的反應 (Rechallenge)： 再次使用相同藥物後，症狀是否復發。一般而言，除非極度必要且在嚴密監控下，否則不建議進行再暴露試驗，尤其是對於曾發生嚴重反應的病人，因其風險極高。

  6. 實驗室檢查：

    • 嗜酸性球計數 (Eosinophil count)

    • 肝腎功能、肌酸激酶 (CK)

    • 特定抗體檢測（如 HIT 的 PF4-heparin 抗體）

    • 皮膚切片 (Skin biopsy)：對於 SJS/TEN, DRESS 等有助於診斷。

    • 淋巴球轉化試驗 (Lymphocyte transformation test, LTT)：體外檢測，但敏感度和特異性有限，臨床應用不廣泛。

  7. 基因檢測： 如前述 HLA 型別篩檢，可在用藥前評估高風險族群。

處理與預防：

  1. 立即停用可疑藥物： 這是最重要且首要的步驟。

  2. 支持性治療： 根據受影響的器官系統提供相應的支持，如體液電解質平衡、營養支持、傷口照護 (SJS/TEN)。

  3. 藥物治療：

    • 抗組織胺：用於緩解搔癢和蕁麻疹。

    • 皮質類固醇：對於嚴重的免疫介導反應（如 DRESS、AIN、嚴重肝損傷、SJS/TEN 的某些階段）可能有效，但使用時機和劑量需謹慎評估。

    • 其他免疫抑制劑：在特定嚴重情況下，如 IVIG (用於 SJS/TEN) 或 Cyclosporine。

  4. 避免再次使用： 曾發生特異體質反應的藥物及其化學結構相似的藥物應永久避免使用。

  5. 病人教育： 清楚告知病人藥物過敏史，提供藥物過敏卡，並囑咐其就醫時主動告知醫護人員。

  6. 藥物基因體學篩檢： 對於已知有強烈基因關聯性的藥物，可在高風險族群用藥前進行基因篩檢，以預防嚴重不良反應的發生。例如，台灣健保已給付針對特定族群使用 Carbamazepine 前的 HLA-B*1502 檢測，以及 Allopurinol 使用前的 HLA-B*5801 檢測。

與其他藥物不良反應的區別：
藥物不良反應 (Adverse Drug Reactions, ADRs) 一般可分為：

  • Type A (Augmented)： 劑量相關、可預測、與藥理作用相關、發生率高、死亡率低。例如：Beta-blocker 引起心搏過緩。

  • Type B (Bizarre)： 即特異體質反應。劑量非相關、不可預測、與藥理作用無直接關聯、發生率低、但死亡率相對較高。

  • Type C (Chronic)： 長期用藥相關。

  • Type D (Delayed)： 延遲發生，如致畸胎、致癌。

  • Type E (End of use)： 停藥後發生，如戒斷症候群。

  • Type F (Failure)： 治療失敗。

特異體質藥物反應 (IDR) 主要屬於 Type B 反應。

台灣本土考量：
在台灣，由於族群遺傳背景的特性，對於某些藥物引起的特異體質反應（特別是 SCARs）有較高的關注：

  • Allopurinol： HLA-B*5801 陽性者使用 Allopurinol 發生 SCARs 的風險顯著增高。台灣漢人帶有此基因型別的比例相對較高。

  • Carbamazepine： HLA-B*1502 陽性者使用 Carbamazepine 發生 SJS/TEN 的風險極高。此基因在台灣漢人及東南亞族群中盛行率較高。

  • Phenytoin： 也與 SCARs 相關，雖然其基因關聯性不如前兩者明確，但 CYP2C9 的基因多型性可能影響其代謝，進而與 DRESS 等反應相關。

因此，在臨床實務上，對於高風險藥物的使用，應更加警惕特異體質反應的可能性，並善用現有的基因篩檢工具。

總結來說，特異體質藥物反應是臨床醫師在處方藥物時必須時刻警惕的一類不良反應。了解其特性、可能的機轉、臨床表現及處理原則，對於保障病人用藥安全至關重要。

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