藥物性肝損傷 (Drug-Induced Liver Injury, DILI)

我們來詳細介紹藥物性肝損傷 (Drug-Induced Liver Injury, DILI)。這是一個在臨床上相當重要且具挑戰性的課題。

藥物性肝損傷 (Drug-Induced Liver Injury, DILI)

1. 定義 (Definition)

藥物性肝損傷 (DILI) 是指由處方藥、非處方藥 (OTC)、草藥、或膳食補充劑 (Herbal and Dietary Supplements, HDS) 引起的肝臟損傷。DILI 的臨床表現多樣，從無症狀的肝功能指數異常到猛爆性肝衰竭不等。

2. 流行病學 (Epidemiology)

DILI 的確切發生率難以估計，因其常被低報或誤診。西方國家的年發生率估計約為每十萬人 14-19 例。它是急性肝衰竭的常見原因之一，在美國約佔急性肝衰竭病例的 50% (其中 Acetaminophen 過量是最主要原因)。在台灣，由於中草藥及保健食品的普遍使用，由 HDS 引起的 DILI 亦不容忽視。

3. 致病機轉 (Pathogenesis/Mechanisms)

DILI 的致病機轉複雜，主要可分為兩大類：

• 固有型 (Intrinsic / Predictable DILI)：

  • 與藥物劑量相關 (dose-dependent)。

  • 可預測，在特定劑量下幾乎所有個體都會發生。

  • 潛伏期短 (通常數小時至數天)。

  • 典型例子：Acetaminophen 過量。其毒性代謝物 NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinone imine) 耗盡肝細胞內的穀胱甘肽 (glutathione)，導致氧化壓力和細胞壞死。

• 特異體質型 (Idiosyncratic DILI / Unpredictable DILI)：

  • 與藥物劑量通常無明確關聯 (dose-independent，但某些藥物仍可能在高劑量時風險增加)。

  • 不可預測，僅發生於少數易感個體。

  • 潛伏期變異大 (通常數天至數月，甚至更久)。

  • 機轉更複雜，可能涉及：

    • 免疫介導 (Immune-mediated)： 藥物或其代謝物作為半抗原 (hapten) 與蛋白質結合，引發免疫反應。臨床上可能伴隨發燒、皮疹、嗜酸性球增多等過敏現象。例如：Phenytoin, Carbamazepine, Allopurinol (DRESS syndrome)。

    • 代謝特異性 (Metabolic idiosyncrasy)： 個體因基因多型性導致藥物代謝途徑異常，產生過多毒性代謝物或無法有效解毒。例如：Isoniazid。

    • 粒線體損傷 (Mitochondrial injury)： 某些藥物干擾粒線體功能，導致 ATP 耗竭、氧化壓力增加、脂肪酸氧化障礙，可能引起微泡型脂肪變性 (microvesicular steatosis)。例如：Valproic acid, Aspirin (Reye's syndrome), 특정 항바이러스제 (NRTIs).

    • 膽汁排泄障礙 (Impaired bile acid transport)： 藥物或其代謝物抑制膽鹽輸出幫浦 (BSEP) 等膽道轉運蛋白，導致膽汁鬱積。例如：Amoxicillin-clavulanate, Anabolic steroids, Estrogens。

4. 危險因子 (Risk Factors)

• 藥物相關：

  • 每日劑量： 通常每日劑量 >50-100 mg 的藥物風險較高。

  • 代謝途徑： 經肝臟大量代謝，特別是經由 Cytochrome P450 (CYP450) 系統代謝者。

  • 親脂性 (Lipophilicity)： 高親脂性藥物易進入肝細胞。

  • 共價結合能力： 易形成反應性代謝物並與細胞大分子共價結合者。

• 病人相關：

  • 年齡： 老年人風險增加 (可能因代謝能力下降、多重用藥)。兒童對某些藥物 (如 Valproic acid, Aspirin) 的易感性也不同。

  • 性別： 某些 DILI 在女性較常見 (如 Nitrofurantoin, Methyldopa)。

  • 基因多型性 (Genetic polymorphism)： 影響藥物代謝酶 (如 CYP450) 或免疫反應 (如 HLA 型別) 的基因變異。例如 HLA-B*5701 與 Abacavir 過敏反應相關。

  • 既存肝病： 如慢性 B、C 型肝炎、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 可能增加某些藥物 DILI 的風險或嚴重度，但並非所有藥物皆如此。

  • 飲酒： 酒精可能誘導 CYP2E1，增加某些藥物 (如 Acetaminophen, Isoniazid) 的毒性代謝物產生。

  • 營養狀態： 營養不良 (如 Glutathione 儲存減少) 可能增加 Acetaminophen 毒性。

  • 合併用藥： 藥物交互作用可能影響代謝，增加 DILI 風險。

  • 免疫狀態： 如 HIV 感染者使用某些藥物 (如 Nevirapine, Sulfonamides) DILI 風險增加。

5. 臨床表現 (Clinical Manifestations)

DILI 的臨床表現非常多樣：

• 症狀：

  • 許多病人可能僅有無症狀的肝指數異常。

  • 常見症狀：疲倦、食慾不振、噁心、嘔吐、腹痛 (尤其右上腹)、黃疸、深色尿、淺色糞便、搔癢 (膽汁鬱積型)。

  • 嚴重者可出現急性肝衰竭：黃疸、凝血功能異常 (INR ≥ 1.5)、肝性腦病變。

  • 免疫介導型 DILI 可能伴隨發燒、皮疹、嗜伊紅性白血球增多 (eosinophilia)、淋巴結腫大等全身性症狀 (如 DRESS syndrome)。

• 肝損傷模式 (Patterns of liver injury)：
  根據肝功能指數異常的型態，可將 DILI 分為：

  • 肝細胞損傷型 (Hepatocellular)：

    • ALT ≥ 3 倍正常值上限 (ULN)。

    • ALT / ALP (alkaline phosphatase) 比值 (R value) ≥ 5。

    • (R value = [ALT / ALT ULN] / [ALP / ALP ULN])

  • 膽汁鬱積型 (Cholestatic)：

    • ALP ≥ 2 倍 ULN。

    • R value ≤ 2。

  • 混合型 (Mixed)：

    • ALT ≥ 3 倍 ULN 且 ALP ≥ 2 倍 ULN。

    • 2 < R value < 5。

  不同藥物傾向引起特定模式的肝損傷，但同一藥物也可能引起不同模式。

6. 診斷 (Diagnosis)

DILI 的診斷具挑戰性，因為缺乏單一特異性的生物標記。它是一個排除性診斷 (diagnosis of exclusion)。

• 詳細用藥史：

  • 最重要的一步！包括所有處方藥、OTC藥物、草藥、膳食補充劑。

  • 記錄藥物起始時間、劑量、使用期間。

  • 時間關聯性 (Temporal association)： 肝損傷發生在用藥後 (通常 5-90 天內，但變異大)。停藥後肝指數是否改善 (dechallenge)。再投藥 (rechallenge) 後是否復發 (通常不建議，除非必要且在嚴密監控下)。

• 排除其他肝病原因：

  • 病毒性肝炎： 檢測 HBsAg, anti-HBc IgM, anti-HCV Ab, HCV RNA, anti-HAV IgM, HEV IgM/RNA。若有免疫抑制，需考慮 CMV, EBV, HSV。

  • 酒精性肝病： 詢問飲酒史，AST/ALT > 2 (但非絕對)。

  • 非酒精性脂肪肝病 (NAFLD/NASH)： 影像學 (超音波、CT、MRI)，是否有代謝症候群。

  • 自體免疫性肝炎 (AIH)： ANA, ASMA, anti-LKM1, IgG。

  • 膽道疾病： 膽結石、膽道阻塞、原發性膽汁性膽管炎 (PBC)、原發性硬化性膽管炎 (PSC)。影像學 (腹部超音波、MRCP、ERCP)。

  • 遺傳代謝性肝病： 如 Wilson's disease (ceruloplasmin, 尿銅), Hemochromatosis (ferritin, transferrin saturation), Alpha-1 antitrypsin deficiency。

  • 缺血性肝損傷 (Ischemic hepatitis)： 通常發生在休克或心衰竭後，ALT/AST 急遽飆高後快速下降。

  • 妊娠相關肝病： 如 HELLP syndrome, Acute fatty liver of pregnancy。

• 生化檢查： ALT, AST, ALP, GGT, Total bilirubin, Direct bilirubin, Albumin, PT/INR。

• Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM score) / Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) scale：
  一個評估藥物與肝損傷因果關係的計分系統，考慮時間順序、危險因子、排除其他原因、藥物已知肝毒性等。分數越高，DILI 可能性越大。

• 肝臟切片 (Liver biopsy)：

  • 適應症： 診斷不確定時、懷疑慢性化、評估嚴重度、排除其他疾病、或研究目的。

  • 組織學發現： 多樣化，可見肝細胞壞死 (zonal or diffuse)、凋亡、炎症浸潤 (嗜中性球、淋巴球、嗜伊紅性球)、肉芽腫 (granulomas)、脂肪變性 (steatosis - macrovesicular or microvesicular)、膽汁鬱積 (canalicular or ductular cholestasis)、膽管損傷、纖維化等。某些發現可能提示特定藥物 (如 Amiodarone 的磷脂沉積)。

7. 常見致病藥物 (Common Causative Drugs)

幾乎任何藥物都有潛在肝毒性，以下列舉一些常見或重要的藥物：

• Acetaminophen (普拿疼、乙醯胺酚)： 固有型肝毒性代表，過量導致。

• NSAIDs (非類固醇消炎止痛藥)： Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen 等，多為特異體質型。

• 抗生素：

  • Amoxicillin-clavulanate (Augmentin)： 最常見的 DILI 原因之一，多為膽汁鬱積型或混合型，Clavulanate 被認為是主要元兇。

  • Isoniazid (INH)： 抗結核藥，可引起肝細胞損傷型 DILI，風險隨年齡增加。

  • Rifampin： 可引起膽汁鬱積 (競爭性抑制膽紅素攝取) 或肝細胞損傷。

  • Fluoroquinolones (Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin)： 模式多樣。

  • Macrolides (Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin)： 多為膽汁鬱積型。

  • Sulfonamides (Baktar, Sulfamethoxazole-trimethoprim)： 可引起免疫介導型 DILI。

  • Nitrofurantoin： 可引起急性或慢性肝炎，甚至自體免疫樣肝炎。

• 抗癲癇藥： Phenytoin, Carbamazepine, Valproic acid (後者易引起微泡型脂肪變性及高血氨)。

• 抗黴菌藥： Ketoconazole, Fluconazole。

• 心血管藥物： Amiodarone (可致類似酒精性肝病的脂肪肝炎、纖維化), Methyldopa, Statins (嚴重 DILI 罕見，多為無症狀 ALT 上升), Hydralazine。

• 精神科藥物： Chlorpromazine (膽汁鬱積), Antidepressants (SSRIs, TCAs)。

• 免疫抑制劑/化療藥物： Methotrexate, Azathioprine, Cyclophosphamide。

• 降尿酸藥： Allopurinol (可引起嚴重過敏反應伴隨肝損傷，如 DRESS)。

• 抗甲狀腺藥物： Propylthiouracil (PTU), Methimazole。

• 草藥與膳食補充劑 (Herbal and Dietary Supplements, HDS)：

  • 這是台灣特別需要強調的一環。許多民眾認為草藥「天然無害」，但事實上許多草藥成分複雜，未經嚴格品管，且可能含有未知肝毒性物質或與其他藥物產生交互作用。

  • 常見例子：何首烏、麻黃、某些減肥產品、健身補充劑 (如含合成代謝類固醇者)、綠茶萃取物 (高劑量) 等。

  • HDS 引起的 DILI 診斷更困難，因成分常不明確。

8. 治療 (Management)

• 立即停用可疑藥物： 這是最重要且最有效的措施。一旦高度懷疑 DILI，應立即停用所有非必需的可疑藥物。

• 支持性療法： 根據病情給予，如維持水電解質平衡、營養支持、處理併發症 (如腦水腫、凝血異常)。

• 特定解毒劑：

  • N-acetylcysteine (NAC)： 主要用於 Acetaminophen 過量引起的 DILI。早期給予 (8-10 小時內) 效果最好。對於非 Acetaminophen 引起的急性肝衰竭，NAC 是否有益尚有爭議，但某些指引建議可考慮使用，特別是早期階段。

• 類固醇 (Corticosteroids)：

  • 不常規使用。 對於大多數 DILI 無效，甚至可能有害。

  • 特定情況下可考慮：

    • 伴隨明顯過敏特徵的 DILI (如 DRESS syndrome 伴隨肝損傷)。

    • 某些藥物引起的「自體免疫樣 DILI (autoimmune-like DILI)」，其臨床、生化、組織學表現類似自體免疫性肝炎 (AIH)。停藥後若肝炎持續，可考慮類固醇治療。

• Ursodeoxycholic acid (UDCA)：

  • 對於膽汁鬱積型 DILI，UDCA 可能有助於促進膽汁流動和保護膽管細胞，但證據等級不高，並非標準治療。

• 血漿置換 (Plasmapheresis)： 在特定嚴重病例或伴隨嚴重全身性免疫反應時，偶爾被嘗試。

• 肝臟移植 (Liver transplantation)：

  • 適用於 DILI 導致的猛爆性肝衰竭 (fulminant hepatic failure) 或不可逆的慢性肝病進展至肝硬化失代償的病人。

  • King's College Criteria 或 MELD score 可用於評估預後及移植需求。

9. 預後 (Prognosis)

• 大多數 DILI 病人在停用致病藥物後，肝功能會逐漸恢復正常，通常在數週至數月內。

• Hy's Law： 一個重要的預後不良指標。指藥物引起肝細胞損傷型黃疸 (即 ALT 或 AST > 3 倍 ULN，同時總膽紅素 Total Bilirubin > 2 倍 ULN)，且已排除膽道阻塞或其他明顯原因時，其死亡率或需肝移植的風險約為 10-50%。

• 少數病人可能發展為：

  • 急性肝衰竭： 死亡率高。

  • 慢性 DILI： 肝指數異常或症狀持續超過 6 個月。

  • 膽道消失症候群 (Vanishing bile duct syndrome)： 一種慢性膽汁鬱積，預後差。

  • 肝硬化 (Cirrhosis)。

• 膽汁鬱積型 DILI 的恢復通常比肝細胞損傷型慢。

10. 預防 (Prevention)

• 謹慎用藥： 醫師應僅在有明確適應症時處方藥物，避免不必要的藥物暴露。

• 識別高風險病人： 對於有 DILI 危險因子的病人，用藥需更加小心。

• 藥物選擇： 盡可能選擇肝毒性較低的替代藥物。

• 劑量調整： 根據病人情況 (如腎功能) 調整藥物劑量。

• 監測肝功能：

  • 對於已知有較高肝毒性風險的藥物 (如某些抗結核藥、Methotrexate)，應在治療前及治療期間定期監測肝功能 (ALT, AST, Bilirubin)。

  • 監測頻率依藥物種類和病人風險而定。

• 病人教育：

  • 告知病人藥物潛在的肝損傷風險。

  • 教育病人注意 DILI 的早期症狀 (如疲倦、食慾不振、噁心、黃疸、深色尿)，一旦出現應立即就醫並告知用藥史。

  • 特別提醒病人關於草藥和膳食補充劑的潛在風險。

11. 台灣本土考量

• 草藥與膳食補充劑 (HDS) 的高使用率： 這是台灣 DILI 的一個重要特點。臨床醫師在詢問病史時，務必詳細追問 HDS 的使用情況。

• 民眾對「保肝片」的迷思： 需教育民眾沒有所謂「有病治病、無病強身」的保肝藥物，不當使用反而可能造成肝損傷。

• Acetaminophen 的可近性： 雖然 Acetaminophen 是相對安全的止痛退燒藥，但仍需注意過量風險，尤其在多種感冒藥或止痛藥合併使用時，可能不自覺地超過每日建議上限 (成人通常為 4克/天)。

• DILI 通報系統： 台灣亦有藥物不良反應通報系統，鼓勵醫護人員通報可疑 DILI 案例，有助於監測與研究。

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總結來說，DILI 是一個複雜的臨床問題，診斷依賴於詳細的病史詢問、排除其他肝病原因以及對藥物與肝損傷之間時間關聯性的判斷。及時停用可疑藥物是處理 DILI 最關鍵的步驟。