抗磷脂質症候群 (Antiphospholipid Syndrome, APS)

抗磷脂質症候群 (Antiphospholipid Syndrome, APS)是一個重要的全身性自體免疫疾病，以反覆動靜脈血栓和/或妊娠相關併發症為主要特徵，並伴隨血清中持續存在抗磷脂質抗體 (antiphospholipid antibodies, aPL)。

抗磷脂質症候群 (Antiphospholipid Syndrome, APS)

1. 定義 (Definition)

抗磷脂質症候群是一種後天獲得的自體免疫性血栓易形成狀態 (acquired autoimmune thrombophilia)，其特徵為：

  • 臨床表現： 反覆發生動脈或靜脈血栓、以及/或懷孕相關的併發症。

  • 實驗室證據： 血清中持續存在至少一種抗磷脂質抗體 (aPL)，包括狼瘡抗凝血因子 (lupus anticoagulant, LA)、抗心磷脂抗體 (anticardiolipin antibodies, aCL) 或抗 β2-醣蛋白I抗體 (anti-β2 glycoprotein I antibodies, anti-β2GPI)。

APS 可以是原發性的 (Primary APS)，也可以是續發於其他疾病，最常見的是全身性紅斑狼瘡 (Systemic Lupus Erythematosus, SLE)，稱為續發性APS (Secondary APS)。

2. 流行病學 (Epidemiology)

  • APS 的確切盛行率尚不完全清楚，估計在一般人口中約為 40-50例/每10萬人。

  • 在特定族群中盛行率較高：

    • 年輕型中風 (stroke in young adults, <50歲)：約 10-15% 可能與 aPL 有關。

    • 反覆靜脈血栓栓塞 (venous thromboembolism, VTE)：約 5-20%。

    • 反覆流產婦女：約 10-15%。

    • SLE 患者：約 30-40% 具有 aPL，其中約一半會在20年內發展出 APS。

  • 好發於年輕至中年女性，但男性亦可發生。

3. 致病機轉 (Pathophysiology)

APS 的致病機轉複雜且尚未完全闡明，但核心在於 抗磷脂質抗體 (aPL) 的作用。這些抗體並非直接針對磷脂質本身，而是針對與磷脂質結合的血漿蛋白，其中最重要的靶蛋白是 β2-醣蛋白I (β2-glycoprotein I, β2GPI)。其他靶蛋白還包括凝血酶原 (prothrombin)、蛋白質C (protein C)、蛋白質S (protein S)、組織因子路徑抑制劑 (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) 和膜聯蛋白A5 (annexin A5) 等。

aPL 導致血栓的可能機轉包括：

  • 內皮細胞活化與功能失調： aPL 結合到內皮細胞表面的 β2GPI，誘導內皮細胞表達黏附分子 (如 E-selectin, ICAM-1, VCAM-1)、組織因子 (tissue factor, TF)，並減少一氧化氮 (NO) 和前列環素 (prostacyclin) 的產生，促進血栓形成。

  • 血小板活化與聚集： aPL 可直接活化血小板，促進其聚集和釋放促凝物質。

  • 凝血系統失衡：

    • 干擾天然抗凝路徑：可能抑制蛋白質C、蛋白質S、TFPI 和 antithrombin 的功能。

    • 促進凝血酶原轉化為凝血酶。

    • 抑制纖維蛋白溶解 (fibrinolysis)。

  • 補體系統活化： 補體活化在 aPL 介導的組織損傷和妊娠併發症中扮演重要角色。

  • 單核球/巨噬細胞活化： 誘導其表達組織因子，促進發炎反應。

在妊娠併發症方面，aPL 可能通過以下機制影響胎盤：

  • 干擾滋養層細胞 (trophoblast) 的分化、侵襲和功能。

  • 在胎盤血管內皮造成損傷和血栓形成。

  • 誘導胎盤局部發炎反應和補體活化。

4. 臨床表現 (Clinical Manifestations)

A. 血栓事件 (Thrombotic Events)
血栓可發生於任何血管床，包括靜脈、動脈和小血管。

  • 靜脈血栓 (Venous Thrombosis)：

    • 最常見的是下肢深層靜脈血栓 (deep vein thrombosis, DVT)，可導致肺栓塞 (pulmonary embolism, PE)。

    • 其他部位：腦靜脈竇血栓、肝門靜脈、腎靜脈、視網膜靜脈等。

  • 動脈血栓 (Arterial Thrombosis)：

    • 最常見的是腦血管意外 (cerebrovascular accident, CVA) 或暫時性腦缺血發作 (transient ischemic attack, TIA)。

    • 其他部位：冠狀動脈 (導致心肌梗塞)、周邊動脈、視網膜動脈等。

B. 妊娠併發症 (Pregnancy Morbidity)

  • 反覆早期流產： ≥3 次連續發生於妊娠10週前的自發性流產。

  • 晚期胎兒死亡： ≥1 次發生於妊娠10週後，形態正常的胎兒死亡。

  • 因子癇前症、子癇或胎盤功能不全導致的早產： ≥1 次因嚴重子癇前症 (preeclampsia)、子癇 (eclampsia) 或胎盤功能不全 (placental insufficiency) 的特徵，導致形態正常的胎兒於妊娠34週前早產。

C. 其他相關表現 (Non-criteria Manifestations)
這些表現雖然不包含在診斷標準的臨床準則中，但在 APS 患者中也可能出現：

  • 血液學： 血小板低下 (thrombocytopenia，通常為輕至中度)。

  • 皮膚： 網狀青斑 (livedo reticularis)、皮膚潰瘍、偽蜂窩組織炎 (pseudocellulitis)。

  • 心臟： 心臟瓣膜病變 (增厚、贅生物，最常影響二尖瓣和主動脈瓣，稱為 Libman-Sacks endocarditis，尤其在 SLE 合併 APS 患者)。

  • 腎臟： APS 腎病 (APS nephropathy)，表現為腎血管血栓、腎絲球病變，可導致高血壓、蛋白尿、腎功能不全。

  • 神經學： 除了中風/TIA，還可能有多發性硬化症樣症候群、舞蹈症 (chorea)、橫貫性脊髓炎 (transverse myelitis)、認知功能障礙、癲癇等。

  • 災難性抗磷脂質症候群 (Catastrophic APS, CAPS)： 一種罕見但危及生命的 APS 亞型，特徵為短期內 (通常<1週) 廣泛性小血管血栓，導致多重器官衰竭。死亡率高。

5. 實驗室診斷 (Laboratory Diagnosis)

診斷 APS 需要檢測以下三種主要的抗磷脂質抗體：

  1. 狼瘡抗凝血因子 (Lupus Anticoagulant, LA)：

    • 通過一系列凝血功能測試來間接檢測，這些測試依賴磷脂質。LA 會延長磷脂質依賴的凝血時間 (如 aPTT, dRVVT)。

    • 檢測步驟通常包括：篩檢試驗 (prolonged clotting time)、混合試驗 (mixing study，與正常血漿混合後凝血時間無法校正或僅部分校正)、確認試驗 (addition of excess phospholipid，加入過量磷脂質後凝血時間縮短)。

    • LA 被認為是與血栓風險關聯性最強的 aPL。

  2. 抗心磷脂抗體 (Anticardiolipin Antibodies, aCL)：

    • 通過 ELISA 方法檢測血清中的 IgG 和/或 IgM 同型抗體。

    • 中至高力價 (medium or high titer, >40 GPL or MPL, or >99th percentile) 才有臨床意義。

  3. 抗 β2-醣蛋白I抗體 (Anti-β2 Glycoprotein I Antibodies, anti-β2GPI)：

    • 通過 ELISA 方法檢測血清中的 IgG 和/或 IgM 同型抗體。

    • 力價 >99th percentile 才有臨床意義。

重要檢測原則：

  • 持續陽性： 為了排除短暫性抗體陽性 (如感染後)，任何陽性的 aPL 檢測結果必須在至少12週後重複檢測仍為陽性，才能用於 APS 的診斷。

  • 檢測時機： 最好在非急性期且未接受抗凝治療時檢測。抗凝藥物 (特別是 warfarin 和 DOACs) 可能干擾 LA 的檢測。若病人已在使用 warfarin，可考慮檢測 aCL 和 anti-β2GPI，或在停藥後再測 LA。

6. 診斷標準 (Diagnostic Criteria)

目前廣泛使用的是 2006 年修訂的雪梨分類標準 (Sydney revised Sapporo classification criteria)。診斷 APS 需至少符合一項臨床標準和一項實驗室標準：

臨床標準 (Clinical Criteria)：

  1. 血管血栓 (Vascular Thrombosis)：

    • 一次或多次動脈、靜脈或小血管血栓事件，發生於任何組織或器官。血栓必須經由客觀驗證的方法確認 (如影像學或組織病理學)。組織病理學確認時，血栓應無明顯血管壁發炎證據。

  2. 妊娠併發症 (Pregnancy Morbidity)：

    • (a) 一次或多次發生於妊娠 ≥10 週，形態學上正常的胎兒不明原因死亡。

    • (b) 一次或多次因嚴重子癇前症、子癇或明確的胎盤功能不全特徵，導致形態學上正常的胎兒於妊娠 <34 週早產。

    • (c) ≥3 次連續發生於妊娠 <10 週的不明原因自發性流產 (需排除母體解剖或荷爾蒙異常及父母染色體異常)。

實驗室標準 (Laboratory Criteria)：
血清或血漿中持續存在下列任一種抗磷脂質抗體，且兩次或以上檢測陽性，間隔至少12週：

  1. 狼瘡抗凝血因子 (Lupus Anticoagulant, LA) 陽性，根據國際血栓與止血學會 (ISTH) 指引檢測。

  2. 抗心磷脂抗體 (Anticardiolipin antibody, aCL) IgG 和/或 IgM 同型，中或高力價 (>40 GPL or MPL, or >99th percentile)。

  3. 抗 β2-醣蛋白I抗體 (Anti-β2 glycoprotein I antibody, anti-β2GPI) IgG 和/或 IgM 同型，力價 >99th percentile。

註：

  • 若患者有 SLE，則診斷為續發性 APS。

  • "三陽性 (Triple positivity)" 指 LA、aCL 和 anti-β2GPI 均為陽性，這類患者血栓風險最高。

7. 鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

需與其他引起血栓或妊娠併發症的原因進行鑑別：

  • 遺傳性血栓易形成狀態： Factor V Leiden 突變、凝血酶原基因 G20210A 突變、蛋白質C/S缺乏、Antithrombin 缺乏等。

  • 後天性血栓易形成狀態： 惡性腫瘤、骨髓增生性腫瘤、腎病症候群、發炎性腸道疾病、賀爾蒙治療、手術/創傷、長期臥床等。

  • 其他引起妊娠併發症的原因： 染色體異常、子宮結構異常、內分泌問題 (如甲狀腺功能異常、糖尿病控制不良)、感染等。

  • 血管炎 (Vasculitis)： 某些血管炎也可能導致血管阻塞。

  • 栓塞性來源： 如心房顫動引起的心因性栓塞。

8. 治療 (Management/Treatment)

治療目標是預防血栓事件的發生與再發，以及改善妊娠結局。

A. 無症狀 aPL 陽性者 (Asymptomatic aPL Carriers)

  • 低劑量阿斯匹靈 (Low-dose aspirin, LDA)： 75-100 mg/day，尤其對於高風險 aPL 特徵者 (如三陽性、持續高力價 aCL/anti-β2GPI、或合併 SLE)。

  • 積極控制其他心血管風險因子： 如高血壓、高血脂、糖尿病、戒菸、避免使用含雌激素的避孕藥。

  • 血栓預防： 在高血栓風險情況下 (如大手術、長期臥床、產後)，應給予預防劑量的抗凝劑 (如 LMWH)。

B. 有血栓病史的 APS 患者

  • 首次靜脈血栓事件：

    • 標準治療是長期口服抗凝劑 Warfarin，目標 INR 2.0-3.0。

    • 治療初期通常先使用肝素 (UFH 或 LMWH) 作為橋接治療，直到 INR 達標。

    • 治療持續時間通常是終身的，除非有高出血風險。

  • 首次動脈血栓事件：

    • Warfarin (目標 INR 2.0-3.0) 或 Warfarin (INR 2.0-3.0) 合併低劑量阿斯匹靈。

    • 部分指引建議，若為動脈血栓，可考慮較高的 INR目標 (如 3.0-4.0)，但需權衡出血風險，目前證據尚不一致。

  • 在 Warfarin 治療下仍發生反覆血栓：

    • 可考慮提高 INR 目標 (如 3.0-4.0)，或

    • Warfarin (INR 2.0-3.0) 合併低劑量阿斯匹靈，或

    • 改用 LMWH 長期治療。

  • 直接口服抗凝劑 (DOACs) 的角色：

    • 目前不建議 DOACs (如 rivaroxaban, apixaban, dabigatran) 作為 APS 患者，特別是高風險患者 (如有動脈血栓史或三陽性 aPL) 的首選或標準治療。多項研究 (如 TRAPS trial) 顯示，DOACs (尤其是 rivaroxaban) 在預防 APS 患者 (特別是高風險者) 血栓復發方面可能劣於 Warfarin，甚至可能增加動脈血栓風險。

    • 對於無法使用 Warfarin (如過敏、監測困難) 或特定低風險靜脈血栓患者，可在與專家討論並充分告知風險後謹慎考慮，但非主流建議。

C. APS 與妊娠 (APS and Pregnancy)

  • 有血栓病史的孕婦：

    • 整個孕期使用治療劑量的 LMWH (或 UFH)，並在產後繼續使用至少6週。

    • 孕期可合併低劑量阿斯匹靈 (LDA) (通常從孕前或確認懷孕後開始，持續至分娩前)。

    • Warfarin 具致畸胎性，禁用於懷孕期間 (尤其前三個月和接近預產期時)。

  • 僅有妊娠併發症病史 (無血栓病史) 的孕婦：

    • 標準治療是預防劑量的 LMWH (或 UFH) 合併低劑量阿斯匹靈 (LDA)。

    • LDA 通常從孕前或確認懷孕後開始，LMWH 通常從確認有子宮內懷孕 (intrauterine pregnancy) 後開始。

    • 治療持續至分娩，產後 LMWH 可繼續使用約6週。

  • 無症狀 aPL 陽性但無血栓或妊娠併發症病史的孕婦：

    • 可考慮僅使用 LDA，或 LDA 合併預防劑量 LMWH (尤其對於高風險 aPL 特徵者)。需個別化評估。

D. 災難性抗磷脂質症候群 (Catastrophic APS, CAPS)

  • 需要緊急且積極的多模式治療：

    • 抗凝治療： 通常是靜脈注射肝素 (UFH)。

    • 高劑量類固醇 (Glucocorticoids)。

    • 血漿置換 (Plasma exchange, PEX) 及/或 靜脈注射免疫球蛋白 (Intravenous immunoglobulin, IVIG)。

    • 若合併 SLE 或有其他自體免疫特徵，可考慮 Cyclophosphamide。

    • 近年來，Eculizumab (補體抑制劑) 或 Rituximab (抗CD20單株抗體) 也被用於難治性 CAPS。

    • 積極處理誘發因素 (如感染) 和支持性治療。

9. 預後 (Prognosis)

  • APS 是一種慢性疾病，血栓復發風險高。

  • 長期抗凝治療可顯著降低血栓復發率。

  • 影響預後的因素包括：aPL 的種類和力價 (三陽性者預後較差)、是否有 SLE、血栓的類型和部位、是否規律治療等。

  • CAPS 的死亡率仍高，約 30-50%。

  • 對於有妊娠併發症的婦女，經適當治療後，活產率可達 70-80%。

10. 特殊考量 (Special Considerations)

  • 與 SLE 的關聯： 約 1/3 的 SLE 患者有 aPL，其中部分會發展為 APS。SLE 患者若有不明原因血栓、血小板低下或妊娠併發症，應篩檢 aPL。

  • 手術圍術期管理： APS 患者手術時血栓風險增加，需仔細評估抗凝治療的調整和橋接。

  • 生活方式調整： 戒菸、控制體重、規律運動、避免長時間不動、避免使用含雌激素藥物 (除非有強烈適應症且在嚴密監控下)。

  • 疫苗接種： APS 患者可以接種疫苗，但若使用抗凝劑，需注意注射部位出血風險。

以上是對抗磷脂質症候群的詳細介紹。這個主題涵蓋了免疫學、血液學、風濕病學和婦產科學等多個領域，是醫師國考可能出現的重點。

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